Add-on Aripiprazol zum kardiometabolischen Profil bei behandlungsresistenter Schizophrenie: RCT

Schizophrenie (SCZ) ist eine chronische schwere psychische Erkrankung, die in der Regel unaufhörlich verläuft und mit einer starken sozio-beruflichen Verschlechterung einhergeht. Patienten mit SCZ und anderen schweren psychischen Erkrankungen leiden im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung unter einer höheren Prävalenz körperlicher Morbidität wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Gewichtszunahme, Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Diabetes mellitus und metabolischem Syndrom. Die Lebenserwartung von Patienten mit SCZ ist aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen um etwa 20 Jahre kürzer als die der Allgemeinbevölkerung. Bei Patienten mit SCZ deuten die Daten darauf hin, dass 1 von 3 Patienten ein metabolisches Syndrom hat, 1 von 2 Patienten übergewichtig ist, 1 von 5 eine signifikante Hyperglykämie hat und 2 von 5 Patienten eine Dyslipidämie haben. Atypische Antipsychotika wie Olanzapin und Clozapin, die zur Behandlung von Patienten mit SCZ verwendet werden, haben die höchste Assoziation mit Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und anderen kardiovaskulären Komplikationen. Ein erheblicher Prozentsatz (25 %) der Patienten mit SCZ neigt dazu, schlecht auf Antipsychotika anzusprechen und erfordert schließlich eine Behandlung mit Clozapin. Clozapin ist die einzige von der US-amerikanischen FDA zugelassene Behandlung für behandlungsresistente Schizophrenie (TRS), aber etwa 28-45 % der Patienten, die Clozapin langfristig anwenden, neigen schließlich dazu, während des Behandlungsverlaufs ein metabolisches Syndrom zu entwickeln. Daher besteht ein Bedarf, nach Arzneimitteln zu suchen, die in Kombination mit Clozapin zur Behandlung des Clozapin-induzierten metabolischen Syndroms verwendet werden können. Metformin, ein orales hypoglykämisches Mittel, ist eine empfohlene Behandlung für Typ-2-Diabetes mellitus und auch für das durch Antipsychotika induzierte metabolische Syndrom. In einer Metaanalyse von 4 RCTs zu TRS-Patienten unter Clozapin mit metabolischem Syndrom wurde festgestellt, dass die zusätzliche Gabe von Metformin bei der Reduzierung des metabolischen Syndroms durchweg eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo aufweist. Die Anwendung von Metformin verursacht jedoch eine subklinische Laktatazidose und daher wurde von seiner Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung abgeraten, da eine engmaschige Überwachung des Nierenfunktionstests und des Serum-B12 erforderlich ist. Die genaue Dauer der Behandlung mit Metformin bei einem durch Antipsychotika induzierten metabolischen Syndrom war uneinheitlich. Daher besteht ein Bedarf an der Suche nach einer Alternative, die die mit Clozapin verbundenen metabolischen Nebenwirkungen zusammen mit vorteilhaften Auswirkungen auf die Psychopathologie in behandlungsresistenten Szenarien reduzieren kann. Aripiprazol, ein partieller D2-Agonist und postsynaptischer D2-Antagonist, wird als erfolgreiches Verstärkungsmittel bei TRS eingesetzt. Bei Patienten mit Schizophrenie mit metabolischem Syndrom hat sich in einer Metaanalyse von 4 RCTs herausgestellt, dass Aripiprazol als Add-on Placebo bei der Reduzierung des metabolischen Syndroms überlegen ist. Sie haben biochemische Parameter wie CRP, Insulinresistenz (HOMA IR), LDL/TG-Verhältnis als Ergebnismaße gemessen, um ihre Ergebnisse zu untermauern.

In dieser Studie möchten die Forscher die Wirkung einer Zugabe von Aripiprazol auf die Verringerung der metabolischen Parameter bei Patienten mit TRS unter Clozapin und metabolischem Syndrom bewerten. In unserer Studie würden die Forscher das kardiovaskuläre Risiko messen, indem sie die Veränderung des QRISK3-Scores und die metabolischen Parameter anhand der Veränderung des LDL/HDL-Verhältnisses, des hs-CRP, der Insulinresistenz (HOMA IR) und des Plasmaglukosespiegels im Nüchternzustand berechneten.

3. FORSCHUNGSHYPOTHESE: Nullhypothese: Es wird keinen signifikanten Unterschied in der Veränderung des kardiovaskulären Risikoscores zwischen den Studiengruppen bei TRS unter Clozapin mit metabolischem Syndrom geben.

Alternativhypothese: Es wird einen signifikanten Unterschied in der Änderung des kardiovaskulären Risikoscores zwischen den Studiengruppen in TRS unter Clozapin mit metabolischem Syndrom geben.

4. ZIELE: Primär

1. Bewertung der Wirkung von Aripiprazol als Add-on auf das kardiometabolische Profil in Bezug auf die Veränderung des Q RISK 3-Scores über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit TRS unter Clozapin mit metabolischem Syndrom.

Sekundär

1. Bewertung der Wirkung von Aripiprazol als Add-on-Arzneimittel im Hinblick auf die Veränderung des LDL/HDL-Verhältnisses über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit TRS unter Clozapin mit metabolischem Syndrom.
2. Bewertung der Wirkung von Aripiprazol als Add-on im Vergleich zu Metformin auf die Insulinresistenz (HOMA IR) über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit TRS unter Clozapin mit metabolischem Syndrom.
3. Bewertung der Wirkung von Aripiprazol als Add-on im Vergleich zu Metformin auf hs-CRP über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit TRS unter Clozapin mit metabolischem Syndrom
4. Bewertung der Sicherheit von Clozapin, Aripiprazol und Metformin im Hinblick auf gemeldete Nebenwirkungen.

METHODIK:

Studienpopulation und Eignung Die Studienpopulation umfasst 60 Patienten mit TRS (TRRIP-Konsenskriterien) unter Clozapin-Monotherapie, die die stationäre oder ambulante Abteilung für Psychiatrie des All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar, besuchen.

Zu verwendende Werkzeuge:

1. QRISK3 2018-Algorithmus – wird verwendet, um das kardiovaskuläre Risiko in den kommenden 10 Jahren zu berechnen. Das Risiko wird für Teilnehmer in der Altersgruppe von 25 bis 84 Jahren nach Eingabe von Informationen wie Alter, Größe, BMI, Gewicht, Lipidprofil, Vorgeschichte von Angina, CNE, Migräne usw. berechnet.
2. LDL/HDL-Verhältnis – es wird aus den Lipidprofilwerten berechnet.
3. Insulinresistenz (HOMA IR) – Gemäß der Homöostatischen Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA IR) wird die Insulinresistenz aus dem Seruminsulinspiegel und dem Nüchternglukosespiegel berechnet.
4. hs CRP- Es wird durch ELISA gemessen
5. PANSS-Skala – Positiv-Negativ-Symptomskala für Schizophrenie wird verwendet, um die Schwere positiver Symptome, negativer Symptome und allgemeiner Psychopathologie bei Patienten mit Schizophrenie zu messen.
6. CGI-SCH-Skala – Clinical Global Impression für Schizophrenie ist eine Skala, die den Schweregrad der Krankheit zu Beginn, die globale Verbesserung und den Wirksamkeitsindex misst.

7. Fragebogen zur Ernährungsgeschichte - Es handelt sich um einen Fragebogen mit 144 Punkten, der bei Erwachsenen verwendet wird, um die Ernährungsgeschichte einer Person in den letzten 12 Monaten zu erfahren. Die Skala wurde verwendet, um die Ernährung der Teilnehmer zwischen den Studiengruppen zu standardisieren.

   Studiendesign

   • Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Parallelarm-Studie, die bei Patienten mit TRS durchgeführt wird, die mehr als 6 Monate mit Clozapin behandelt werden. Die TRS-Patienten unter Clozapin, die OPD der Psychiatrie behandeln, werden auf das metabolische Syndrom unter Verwendung der NCEP ATP III-Definition untersucht, und diejenigen, bei denen ein metabolisches Syndrom diagnostiziert wird, werden in die Studie aufgenommen. Aus der Stichprobe werden 60 Patienten, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, für die Studie rekrutiert. Die Studie wird in der Abteilung für Psychiatrie, AIIMS, Bhubaneswar, über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt. Die schriftliche Einverständniserklärung des gesetzlichen Vertreters (LAR) wird nach ausführlicher Erläuterung der Ziele und des Ablaufs der Studie eingeholt. Die detaillierte Anamnese, relevante soziodemografische und klinische Daten werden in einem strukturierten Fallaufzeichnungsformular (CRF) erfasst. Zu Studienbeginn wird QRISK3 angewendet, um den 10-Jahres-Score des kardiovaskulären Risikos zu messen. Seruminsulinspiegel (zur Berechnung der Insulinresistenz), hochempfindliches C-reaktives Protein (hs CRP) wird mit ELISA-Technik gemessen. Nüchternplasmaglukose und Lipidprofil (Gesamtcholesterin, Triglyzeride, LDL, HDL) werden gemessen. Um die Ernährung aller Teilnehmer zu standardisieren, verwenden die Ermittler zu Beginn einen Fragebogen zur Ernährungshistorie, der die Ernährung einer Person im letzten Jahr bewertet. PANSS und CGI-SCH werden verabreicht, um den Ausgangsschweregrad der Erkrankung zu bestimmen.
   • Die Studienstichprobe wird durch computergenerierte Zufallszahlen im Verteilungsverhältnis 1:1 randomisiert, wobei jede Gruppe aus 30 Patienten besteht. Gruppe 1 erhält zusätzlich Aripiprazol in einer Dosis von 10 mg/Tag zusammen mit der laufenden Behandlung mit Clozapin und Metformin 500 mg zweimal täglich. Die Gruppe 2 erhält wie üblich Metformin 500 mg zweimal täglich zusammen mit fortlaufendem Clozapin.
   • In der Studienpopulation werden PANSS und CGI-SCH am Ende von 3 Monaten und 6 Monaten erneut verabreicht, um die Veränderung der Werte innerhalb jeder Gruppe zu bewerten und die Veränderung zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen.
   • Der Fragebogen zur Ernährungsgeschichte wird allen Teilnehmern nach 6 Monaten verabreicht.
   • QRISK 3, Seruminsulin, hs CRP, Lipidprofil, FBS werden zu Studienbeginn und am Ende von 6 Monaten verabreicht, um die Veränderungen zwischen den beiden Gruppen zu bewerten.
   • Die Bewertung vor und nach der Behandlung mit QRISK 3, PANSS und CGI-SCH wird von einem Psychiater durchgeführt, und das Seruminsulin, CRP wird von einem Pharmakologen durchgeführt. Beide Ergebnisbewerter sind gegenüber der Behandlungszuteilung blind.

   Studiendauer - Die Studie wird über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt. EINZELHEITEN DER INTERVENTIONEN Behandlungsstandard Die Patienten, die in diese Gruppe randomisiert werden, erhalten Clozapin in der üblichen Dosis zusammen mit Metformin 500 mg zweimal täglich.

   Aripiprazol zusätzlich einnehmen Die Patienten, die in die Aripiprazol-Gruppe randomisiert werden, erhalten Aripiprazol in einer stabilen Dosis von 10 mg/Tag während des Studienzeitraums von 24 Wochen zusammen mit Clozapin und 500 mg Metformin zweimal täglich.

8. Statistische Analyse:

   Die kontinuierlichen Variablen (Seruminsulin, hs-CRP im Serum) werden als Mittelwert und Standardabweichung und kategoriale Daten in Prozent dargestellt. Der Student-t-Test, der gepaarte t-Test, die ANOVA werden auf parametrische Daten angewendet und der Vorzeichen-Rang-Test nach Mann-Whitney und Wilcoxon wird auf nicht-parametrische Daten angewendet. Für kategoriale Daten wird Fischers exakter Test verwendet. Es wird die Statistiksoftware SPSS Version 22.0 verwendet und p < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

   Berechnung der Stichprobengröße: Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgte auf der Grundlage der erwarteten Differenz in der Bewertung des kardiovaskulären Risikos (QRISK3), dem primären Ergebnismaß unserer Studie. Eine Stichprobengröße von 23 pro Gruppe kann eine Trennschärfe von 80 % erreichen, um den Unterschied von 5 % in der Bewertung des kardiovaskulären Risikos (QRISK3) zwischen den Gruppen zu erkennen, wobei die Standardabweichung 6,0 und das Signifikanzniveau 0,05 berücksichtigt. Unter Berücksichtigung einer Fluktuationsrate von 25 % werden 30 Patienten pro Gruppe rekrutiert.

9. Neuheit/Innovation:

Das metabolische Syndrom ist eine neu auftretende Erkrankung und bei TRS stärker ausgeprägt. Die Behandlung von TRS ist selbst ein herausforderndes Thema, bei dem die einzige Option Clozapin ist, dessen Verwendung aufgrund des behandlungsbedingten metabolischen Syndroms weiter eingeschränkt ist. In der vorhandenen Literatur aus den verschiedenen randomisierten placebokontrollierten Studien gibt es nur begrenzte Möglichkeiten zur Behandlung des metabolischen Syndroms bei TRS. Die vorliegende Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Aripiprazol auf die verschiedenen metabolischen Parameter bei TRS-Patienten unter Clozapin mit metabolischem Syndrom bewerten.

10. Anwendbarkeit/Relevanz der Studie:

1. Wenn die Ergebnismessungen eine signifikante Verbesserung mit der Zugabe von Aripiprazol zeigen, kann die Zugabe von Aripiprazol als Behandlungsoption für das metabolische Syndrom bei Patienten mit TRS unter Clozapin in Betracht gezogen werden.
2. Aripiprazol wurde als erfolgreiches verstärkendes Mittel mit Clozapin in Fällen von TRS verwendet, daher wird ein einzelnes Mittel nicht nur bei der Verringerung des metabolischen Syndroms, sondern auch bei der Verringerung des Symptomprofils wirksam sein, wodurch die Polypharmazie verringert wird.
3. Die Zugabe von Aripiprazol kann auch die Dosis von Clozapin zur Symptomkontrolle reduzieren, wodurch andere dosisbedingte Nebenwirkungen von Clozapin reduziert werden.