Add-on Aripiprazol op cardiometabolisch profiel bij behandelingsresistente schizofrenie: RCT

Schizofrenie (SCZ) is een chronische, ernstige geestesziekte die gewoonlijk een niet-aflatend verloop heeft en die gepaard gaat met ernstige sociale achteruitgang op het werk. Patiënten met SCZ en andere ernstige psychische aandoeningen ervaren een hogere prevalentie van fysieke morbiditeit zoals hart- en vaatziekten, gewichtstoename, obesitas, dyslipidemie, diabetes mellitus en metabool syndroom in vergelijking met de algemene bevolking. De levensverwachting van patiënten met SCZ is ongeveer 20 jaar korter dan die van de algemene bevolking vanwege cardiovasculaire morbiditeiten. Gegevens suggereren dat bij patiënten met SCZ 1 op de 3 patiënten metabool syndroom heeft, 1 op de 2 patiënten overgewicht heeft, 1 op de 5 significante hyperglykemie heeft en 2 op de 5 patiënten dyslipidemie heeft. Atypische antipsychotica zoals Olanzapine en Clozapine die worden gebruikt om patiënten met SCZ te behandelen, hebben de hoogste associatie met obesitas, metabool syndroom en andere cardiovasculaire complicaties. Een aanzienlijk percentage (25%) van de patiënten met SCZ vertoont de neiging slecht te reageren op antipsychotica, waardoor uiteindelijk behandeling met clozapine nodig is. Clozapine is de enige door de Amerikaanse FDA goedgekeurde behandeling voor behandelingsresistente schizofrenie (TRS), maar ongeveer 28-45% van de patiënten die langdurig Clozapine gebruiken, hebben uiteindelijk de neiging om metabool syndroom te ontwikkelen tijdens de behandelingskuur. Daarom is er behoefte aan het zoeken naar geneesmiddelen die kunnen worden gebruikt in combinatie met Clozapine voor de behandeling van door Clozapine geïnduceerd metabool syndroom. Metformine, een oraal bloedglucoseverlagend middel, is een aanbevolen behandeling geweest voor type 2 diabetes mellitus en ook voor antipsychotica-geïnduceerd metabool syndroom. In een meta-analyse van 4 RCT's bij TRS-patiënten die Clozapine gebruiken met metabool syndroom, is gebleken dat add-on Metformine consequent een superieure werkzaamheid heeft ten opzichte van placebo bij het verminderen van het metabool syndroom. Het gebruik van metformine veroorzaakt echter subklinische lactaatacidose en daarom wordt het gebruik ervan afgeraden bij patiënten met leverinsufficiëntie, hartfalen en chronische nierziekte, aangezien het een nauwlettende controle van de nierfunctietest en serum B12 vereist. De exacte duur van de behandeling met metformine voor door antipsychotica geïnduceerd metabool syndroom is inconsistent. Daarom is er behoefte aan het zoeken naar alternatieven die de met Clozapine geassocieerde metabole bijwerkingen kunnen verminderen, samen met gunstige effecten op psychopathologie in therapieresistente scenario's. Aripiprazol, een gedeeltelijke D2-agonist en postsynaptische D2-antagonist, wordt gebruikt als een succesvol versterkend middel bij TRS. Bij patiënten met schizofrenie met metabool syndroom bleek add-on Aripiprazol superieur te zijn aan placebo bij het verminderen van het metabool syndroom in een metanalyse van 4 RCT's. Ze hebben biochemische parameters zoals CRP, insulineresistentie (HOMA IR), LDL/TG-ratio gemeten als uitkomstmaten om hun bevindingen te onderbouwen.

In deze studie willen de onderzoekers het effect van add-on Aripiprazol evalueren bij het verminderen van de metabole parameters bij patiënten met TRS die Clozapine gebruiken met metabool syndroom. In onze studie zouden de onderzoekers het cardiovasculaire risico meten door de verandering in de QRISK3-score en de metabole parameters te berekenen door de verandering in de LDL/HDL-ratio, hs CRP, insulineresistentie (HOMA IR) en nuchtere plasmaglucosespiegel.

3.ONDERZOEKSHYPOTHESE: Nulhypothese: Er zal geen significant verschil zijn in de verandering in cardiovasculaire risicoscore tussen de onderzoeksgroepen in TRS op Clozapine met metabool syndroom.

Alternatieve hypothese: Er zal een significant verschil zijn in de verandering in cardiovasculaire risicoscore tussen de onderzoeksgroepen in TRS op Clozapine met metabool syndroom.

4. DOELSTELLINGEN: Primair

1. Evaluatie van het effect van add-on Aripiprazol op het cardiometabolische profiel in termen van verandering in de Q RISK 3-score over een periode van 6 maanden bij patiënten met TRS die Clozapine met metabool syndroom gebruiken.

Ondergeschikt

1. Om het effect van add-on Aripiprazol te evalueren in termen van de verandering in LDL/HDL-ratio over een periode van 6 maanden bij patiënten met TRS die Clozapine gebruiken met metabool syndroom.
2. Om het effect van add-on Aripiprazol versus Metformine op insulineresistentie (HOMA IR) over een periode van 6 maanden te evalueren bij patiënten met TRS op Clozapine met metabool syndroom.
3. Om het effect te evalueren van add-on Aripiprazol versus Metformine op hs-CRP gedurende een periode van 6 maanden bij patiënten met TRS op Clozapine met metabool syndroom
4. Om de veiligheid van Clozapine, Aripiprazol en Metformine te evalueren in termen van gemelde bijwerkingen.

METHODOLOGIE:

Studiepopulatie en geschiktheid De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 60 patiënten met TRS (TRRIP-consensuscriteria) op clozapine monotherapie, die de intramurale of poliklinische afdeling psychiatrie, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar bijwonen.

Te gebruiken hulpmiddelen:

1. QRISK3 2018-algoritme - het wordt gebruikt om het cardiovasculaire risico in de komende 10 jaar te berekenen. Het risico wordt berekend voor deelnemers in de leeftijdsgroep van 25 tot 84 jaar na het invoeren van informatie zoals leeftijd, lengte, BMI, gewicht, lipidenprofiel, voorgeschiedenis van angina pectoris, CKD, migraine enz.
2. LDL/HDL-ratio - deze wordt berekend op basis van de niveaus van het lipidenprofiel.
3. Insulineresistentie (HOMA IR) - Volgens Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA IR) wordt insulineresistentie berekend op basis van het seruminsulinegehalte en het nuchtere glucosegehalte.
4. hs CRP- Het wordt gemeten door ELISA
5. PANSS-schaal - Positieve negatieve symptoomschaal voor schizofrenie wordt gebruikt om de ernst van positieve symptomen, negatieve symptomen en algemene psychopathologie bij patiënten met schizofrenie te meten.
6. CGI-SCH-schaal - Klinische globale indruk voor schizofrenie is een schaal die de baseline-ernst van ziekte, globale verbetering en de effectiviteitsindex meet.

7. Dieetgeschiedenisvragenlijst - Het is een vragenlijst met 144 items die bij volwassenen wordt gebruikt om de voedingsgeschiedenis van een persoon in de afgelopen 12 maanden te kennen. De schaal is gebruikt om het dieet van de deelnemers tussen de studiegroepen te standaardiseren.

   Studie ontwerp

   • De voorgestelde studie is een parallelle, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die zal worden uitgevoerd bij patiënten met TRS die gedurende meer dan 6 maanden met clozapine worden behandeld. De TRS-patiënten die Clozapine gebruiken en die OPD in de psychiatrie bijwonen, zullen worden gescreend op metabool syndroom met behulp van de NCEP ATP III-definitie en degenen bij wie de diagnose metabool syndroom wordt gesteld, zullen in de studie worden opgenomen. Uit de steekproef zullen 60 patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, worden geworven voor het onderzoek. De studie zal gedurende een periode van 12 maanden worden uitgevoerd op de afdeling Psychiatrie, AIIMS, Bhubaneswar. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) nadat de doelstellingen en procedure van het onderzoek in detail zijn uitgelegd. De gedetailleerde geschiedenis, relevante sociaal-demografische en klinische gegevens zullen worden verzameld in een gestructureerd case record-formulier (CRF). Bij baseline wordt QRISK3 toegepast om de 10-jaars cardiovasculaire risicoscore te meten. Serum Insulineniveau (voor het berekenen van insulineresistentie), hooggevoelige C Reactive Protein (hs CRP) zal worden gemeten met ELISA-techniek. Nuchter plasmaglucose en lipidenprofiel (totaal cholesterol, triglyceriden, LDL, HDL) worden gemeten. Om het dieet van alle deelnemers te standaardiseren, zullen de onderzoekers de Diet History Questionnaire gebruiken bij de basislijn die het dieet van een persoon gedurende het afgelopen jaar beoordeelt. PANSS en CGI-SCH zullen worden toegediend om de baseline-ernst van de ziekte te bepalen.
   • De onderzoekssteekproef zal worden gerandomiseerd door computergegenereerde willekeurige getallen in een toewijzingsverhouding van 1:1, waarbij elke groep uit 30 patiënten bestaat. Groep 1 krijgt aanvullend Aripiprazol in een dosis van 10 mg/dag samen met de lopende behandeling met clozapine en metformine 500 mg tweemaal daags. Groep 2 krijgt de gebruikelijke behandeling Metformine 500 mg tweemaal daags, samen met doorlopende Clozapine.
   • In de studiepopulatie zullen PANSS en CGI-SCH opnieuw worden toegediend aan het einde van 3 maanden en 6 maanden, om de verandering in scores binnen elke groep te evalueren en om de verandering tussen de twee groepen te vergelijken.
   • Diet History Questionnaire zal na 6 maanden aan alle deelnemers worden toegediend.
   • De QRISK 3, seruminsuline, hs CRP, lipidenprofiel, FBS zullen worden toegediend bij de basislijn en aan het einde van 6 maanden om de veranderingen tussen de twee groepen te scoren.
   • De beoordeling voor en na de behandeling met behulp van QRISK 3, PANSS en CGI-SCH zal worden toegediend door een psychiater en de seruminsuline, CRP zal worden uitgevoerd door een farmacoloog. Beide uitkomstbeoordelaars zullen blind zijn voor de toewijzing van de behandeling.

   Studieduur - De studie zal worden uitgevoerd voor een periode van 12 maanden. DETAILS VAN INTERVENTIES Zorgstandaard De patiënten die gerandomiseerd zijn naar deze groep, krijgen de Clozapine in de gebruikelijke dosis samen met Metformine 500 mg tweemaal daags.

   Add-on aripiprazol De patiënten die gerandomiseerd zijn naar de Aripiprazol-groep zullen Aripiprazol krijgen in een stabiele dosering van 10 mg/dag gedurende de onderzoeksperiode, d.w.z. gedurende 24 weken, samen met Clozapine en Metformine 500 mg tweemaal daags.

8. Statistische analyse:

   De continue variabelen (seruminsuline, serum hs CRP) worden weergegeven als gemiddelde en standaarddeviatie en categorische gegevens in procenten. Student t-test, de gepaarde t-test, ANOVA zal worden toegepast op parametrische gegevens en Mann-Whitney en Wilcoxon ondertekende rangtest zal worden toegepast voor niet-parametrische gegevens. Voor categorische gegevens wordt de exacte test van Fischer gebruikt. Statistische software SPSS versie 22.0 wordt gebruikt en p< 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

   Berekening van de steekproefomvang: De berekening van de steekproefomvang is gedaan op basis van het verwachte verschil in cardiovasculaire risicoscore (QRISK3), de primaire uitkomstmaat van ons onderzoek. Een steekproefgrootte van 23 per groep kan een vermogen van 80% bereiken om het verschil van 5% in cardiovasculaire risicoscore (QRISK3) te detecteren tussen de groepen die de standaarddeviatie als 6,0 beschouwen en het significantieniveau 0,05. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 25%, zullen 30 patiënten per groep worden aangeworven.

9. Nieuwigheid/Innovatie:

Metabool syndroom is een opkomende aandoening en is meer uitgesproken bij TRS. Het beheer van TRS is op zichzelf een uitdagend probleem, waarbij de enige optie Clozapine is, het gebruik ervan is verder beperkt vanwege het tijdens de behandeling optredende metabool syndroom. Er is een beperkte optie voor de behandeling van het metabool syndroom bij TRS in de bestaande literatuur die is verkregen uit de verschillende gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken. De huidige studie zal de werkzaamheid en veiligheid van Aripiprazol evalueren op de verschillende metabole parameters bij TRS-patiënten die Clozapine gebruiken met metabool syndroom.

10. Toepasbaarheid/relevantie van het onderzoek:

1. Als de uitkomstmaten een significante verbetering laten zien met add-on Aripiprazol, dan kan add-on Aripiprazol worden overwogen als behandelingsoptie voor het metabool syndroom bij patiënten met TRS die clozapine gebruiken.
2. Aripiprazol is gebruikt als een succesvol versterkend middel met Clozapine in gevallen van TRS, daarom zal een enkel middel niet alleen effectief zijn bij het verminderen van het metabool syndroom, maar ook bij het verminderen van het symptoomprofiel, waardoor polyfarmacie wordt verminderd.
3. De toevoeging van Aripiprazol kan ook de dosering van clozapine voor symptoomcontrole verlagen, waardoor andere dosisgerelateerde bijwerkingen van clozapine worden verminderd.