Aripipratsoli-lisäaine kardiometaboliseen profiiliin hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa: RCT

Skitsofrenia (SCZ) on krooninen vakava mielisairaus, joka yleensä etenee hellittämättömästi ja johon liittyy karkeaa sosiaalista ammatillista heikkenemistä. SCZ-potilailla ja muilla vaikeilla mielenterveyssairauksilla on yleisempi fyysinen sairastuvuus, kuten sydän- ja verisuonitaudit, painonnousu, liikalihavuus, dyslipidemia, diabetes mellitus ja metabolinen oireyhtymä verrattuna yleiseen väestöön. Sydän- ja verisuonisairauksien vuoksi SCZ-potilaiden elinajanodote on lyhentynyt noin 20 vuodella yleiseen väestöön verrattuna. Tiedot viittaavat siihen, että SCZ-potilailla joka kolmannella potilaalla on metabolinen oireyhtymä, joka toinen potilas on ylipainoinen, yhdellä viidestä on merkittävä hyperglykemia ja kahdella viidestä potilaasta on dyslipidemia. Epätyypillisillä psykoosilääkkeillä, kuten olantsapiinilla ja klotsapiinilla, joita käytetään SCZ-potilaiden hoitoon, on suurin yhteys liikalihavuuteen, metaboliseen oireyhtymään ja muihin kardiovaskulaarisiin komplikaatioihin. Merkittävällä prosentilla (25 %) SCZ-potilaista on yleensä huono vaste psykoosilääkkeisiin, mikä lopulta vaatii klotsapiinihoitoa. Klotsapiini on ainoa USA:n FDA:n hyväksymä hoitoresistentti skitsofrenia (TRS), mutta noin 28–45 %:lla potilaista, jotka käyttävät klotsapiinia pitkäaikaisesti, kehittyy lopulta metabolinen oireyhtymä hoitojakson aikana. Tästä syystä on tarpeen etsiä lääkkeitä, joita voidaan käyttää yhdessä klotsapiinin kanssa klotsapiinin aiheuttaman metabolisen oireyhtymän hoitoon. Metformiinia, suun kautta otettavaa hypoglykeemistä lääkettä, on suositeltu tyypin 2 diabeteksen ja myös psykoosilääkkeiden aiheuttaman metabolisen oireyhtymän hoitoon. 4:n metaanalyysissä TRS-potilailla, jotka saivat klotsapiinia, joilla on metabolinen oireyhtymä, on havaittu, että metformiinin lisäravinteen on johdonmukaisesti havaittu olevan lumelääkettä parempi teho metabolisen oireyhtymän vähentämisessä. Metformiinin käyttö kuitenkin aiheuttaa subkliinistä maitohappoasidoosia, minkä vuoksi sen käyttöä ei suositella potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta ja krooninen munuaissairaus, koska se vaatii tarkkaa munuaisten toimintakokeiden ja seerumin B12-arvojen seurantaa. Antipsykoottien aiheuttaman metabolisen oireyhtymän metformiinihoidon tarkka kesto on ollut epäjohdonmukainen. Tästä syystä on olemassa tarve etsiä vaihtoehtoa, joka voi vähentää klotsapiiniin liittyviä metabolisia sivuvaikutuksia sekä suotuisia vaikutuksia psykopatologiaan hoitoresistenteissä skenaarioissa. Aripipratsolia, osittaista D2-agonistia ja postsynaptista D2-antagonistia, käytetään onnistuneena lisäaineena TRS:ssä. Potilailla, joilla on skitsofrenia, jolla on metabolinen oireyhtymä, lisäravinteen aripipratsoli on havaittu vähentävän metabolista oireyhtymää paremmin kuin lumelääke neljän RCT:n metaanalyysissä. He ovat mitanneet biokemiallisia parametreja, kuten CRP:tä, insuliiniresistenssiä (HOMA IR) ja LDL/TG-suhdetta tulosmittauksina tulosten perustelemiseksi.

Tässä tutkimuksessa tutkijat haluaisivat arvioida lisäyksen vaikutusta aripipratsoliin metabolisten parametrien alentamisessa klotsapiinipotilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä. Tutkimuksessamme tutkijat mittasivat kardiovaskulaarista riskiä laskemalla QRISK3-pistemäärän muutoksen ja aineenvaihduntaparametrit LDL/HDL-suhteen, hs CRP:n, insuliiniresistenssin (HOMA IR) ja paastoplasman glukoositason muutoksen perusteella.

3. TUTKIMUSHYPOTEESI: Nollahypoteesi: Kardiovaskulaarisen riskin pisteytyksen muutoksessa ei ole merkittävää eroa tutkimusryhmien välillä klotsapiinilla, jolla on metabolinen oireyhtymä.

Vaihtoehtoinen hypoteesi: Kardiovaskulaarisen riskin pisteytyksen muutoksessa on merkittävä ero metabolista oireyhtymää sairastavan klotsapiinin TRS-tutkimusryhmien välillä.

4. TAVOITTEET: Ensisijainen

1. Aripipratsolin lisähoidon vaikutus kardiometaboliseen profiiliin arvioida Q RISK 3 -pistemäärän muutosta kuuden kuukauden aikana potilailla, joilla on TRS klotsapiiniin ja metaboliseen oireyhtymään.

Toissijainen

1. Aripipratsolin lisävaikutuksen arvioiminen LDL/HDL-suhteen muutoksena kuuden kuukauden aikana potilailla, joilla on TRS ja jotka saavat klotsapiinia ja joilla on metabolinen oireyhtymä.
2. Aripipratsolin ja metformiinin lisäravinteen vaikutus insuliiniresistenssiin (HOMA IR) arvioida kuuden kuukauden ajan potilailla, joilla on TRS ja metabolinen oireyhtymä.
3. Aripipratsolin ja metformiinin lisähoidon vaikutus hs-CRP:hen 6 kuukauden aikana potilailla, joilla on TRS-hoito klotsapiiniin, jolla on metabolinen oireyhtymä
4. Arvioida klotsapiinin, aripipratsolin ja metformiinin turvallisuutta raportoitujen haittavaikutusten perusteella.

METODOLOGIA:

Tutkimuspopulaatio ja kelpoisuus Tutkimuspopulaatio koostuu 60 potilaasta, joilla on TRS (TRRIP-konsensuskriteerit) ja jotka saavat klotsapiinimonoterapiaa ja jotka ovat potilas- tai avohoitoosastolla, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Käytettävät työkalut:

1. QRISK3 2018 -algoritmi - sitä käytetään kardiovaskulaarisen riskin laskemiseen seuraavan 10 vuoden aikana. Riski lasketaan 25–84-vuotiaille osallistujille iän, pituuden, BMI:n, painon, lipidiprofiilin, aiempi angina pectoriksen, kroonisen sairauden, migreenin jne. syöttämisen jälkeen.
2. LDL/HDL-suhde – se lasketaan lipidiprofiilitasoista.
3. Insuliiniresistenssi (HOMA IR) - Insuliiniresistenssin homeostaattisen mallin arvioinnin (HOMA IR) mukaan insuliiniresistenssi lasketaan seerumin insuliinitasosta ja paastoglukoositasosta.
4. hs CRP- Se mitataan ELISA:lla
5. PANSS-asteikko – Skitsofrenian positiivisten negatiivisten oireiden asteikkoa käytetään positiivisten oireiden, negatiivisten oireiden ja yleisen psykopatologian vakavuuden mittaamiseen skitsofreniapotilailla.
6. CGI-SCH-asteikko – Clinical Global Impression for skitsofrenia on asteikko, joka mittaa sairauden vakavuutta, maailmanlaajuista paranemista ja tehoindeksiä.

7. Ruokavaliohistorian kyselylomake - Se on 144 kohdan kyselylomake, jota käytetään aikuisilla henkilön ruokavaliohistorian selvittämiseksi viimeisen 12 kuukauden ajalta. Asteikkoa on käytetty osallistujien ruokavalion yhtenäistämiseen tutkimusryhmien välillä.

   Opintojen suunnittelu

   • Ehdotettu tutkimus on rinnakkaishaara, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joka suoritetaan potilailla, joilla on TRS ja jotka saavat klotsapiinihoitoa yli 6 kuukauden ajan. Klotsapiinia saavilla TRS-potilailla, jotka ovat psykiatriassa OPD:ssä, seulotaan metabolinen oireyhtymä käyttämällä NCEP ATP III -määritelmää, ja ne, joilla on diagnosoitu metabolinen oireyhtymä, otetaan mukaan tutkimukseen. Otoksen joukosta tutkimukseen rekrytoidaan 60 potilasta, jotka täyttävät mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Tutkimus suoritetaan psykiatrian osastolla, AIIMS, Bhubaneswar, 12 kuukauden ajan. Kirjallinen tietoinen suostumus otetaan laillisesti valtuutetulta edustajalta (LAR) sen jälkeen, kun tutkimuksen tavoitteet ja menettely on selitetty yksityiskohtaisesti. Yksityiskohtainen historia, asiaankuuluvat sosio-demografiset ja kliiniset tiedot kerätään strukturoituun tapausrekisterilomakkeeseen (CRF). Lähtötilanteessa QRISK3:a käytetään 10 vuoden kardiovaskulaarisen riskin mittaamiseen. Seerumin insuliinitaso (insuliiniresistenssin laskemiseen), korkean herkkä C-reaktiivinen proteiini (hs CRP) mitataan ELISA-tekniikalla. Plasman paastoglukoosi- ja lipidiprofiili (kokonaiskolesteroli, triglyseridi, LDL, HDL) mitataan. Standardoidakseen kaikkien osallistujien ruokavalion, tutkijat käyttävät lähtötasolla ruokavaliohistoriakyselyä, joka arvioi henkilön ruokavalion viimeisen vuoden ajalta. PANSS ja CGI-SCH annetaan sairauden perustason vakavuuden määrittämiseksi.
   • Tutkimusnäyte satunnaistetaan tietokoneella luoduilla satunnaisluvuilla 1:1 allokaatiosuhteessa, ja jokaisessa ryhmässä on 30 potilasta. Ryhmä 1 saa lisäravinteena aripipratsolia annoksella 10 mg/vrk yhdessä meneillään olevan klotsapiini- ja metformiinihoidon kanssa 500 mg kahdesti päivässä. Ryhmä 2 saa tavalliseen tapaan metformiinia 500 mg kahdesti päivässä yhdessä jatkuvan klotsapiinin kanssa.
   • Tutkimuspopulaatiossa PANSS ja CGI-SCH annetaan uudelleen 3 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua, jotta voidaan arvioida tulosten muutos kussakin ryhmässä ja vertailla muutosta kahden ryhmän välillä.
   • Ruokavaliohistorian kyselylomake lähetetään kaikille osallistujille 6 kuukauden kuluttua.
   • QRISK 3, seerumin insuliini, hs CRP, lipidiprofiili, FBS annetaan lähtötilanteessa ja 6 kuukauden lopussa kahden ryhmän välisten muutosten arvioimiseksi.
   • Hoitoa edeltävän ja jälkeisen arvioinnin QRISK 3:n, PANSS:n ja CGI-SCH:n avulla antaa psykiatri, ja seerumin insuliinin, CRP:n, tekee farmakologi. Molemmat tulosarvioijat ovat sokeita hoitojaon suhteen.

   Tutkimuksen kesto - Tutkimus suoritetaan 12 kuukauden ajan. TIEDOT TOIMENPITEISTÄ Normaali hoito Potilaat, jotka on satunnaistettu tähän ryhmään, saavat klotsapiinia tavanomaisena annoksena yhdessä 500 mg metformiinin kanssa kahdesti päivässä.

   Lisää aripipratsoli Potilaat, jotka on satunnaistettu aripipratsoliryhmään, saavat aripipratsolia vakaana annoksena 10 mg/vrk tutkimusjakson aikana, joka on 24 viikkoa, yhdessä klotsapiinin ja metformiinin kanssa 500 mg kahdesti vuorokaudessa.

8. Tilastollinen analyysi:

   Jatkuvat muuttujat (seerumiinsuliini, seerumin hs CRP) esitetään keskimääräisenä ja keskihajonnana sekä kategorisina prosentteina. Opiskelijan t-testiä, parillista t-testiä, ANOVAa sovelletaan parametritietoihin ja Mann-Whitneyn ja Wilcoxonin etumerkillistä arvotestiä ei-parametriseen dataan. Kategorisille tiedoille käytetään Fischerin tarkkaa testiä. Tilastollisen ohjelmiston SPSS versiota 22.0 käytetään ja p< 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

   Otoskoon laskenta: Otoskoon laskenta on tehty kardiovaskulaarisen riskin pisteytyksen (QRISK3) odotetun eron perusteella, joka on tutkimuksemme ensisijainen tulosmitta. Otoskoko 23 ryhmää kohden voi saavuttaa 80 %:n tehon havaita 5 %:n ero kardiovaskulaarisen riskin pisteytyksen (QRISK3) välillä ryhmien välillä, kun keskihajonta on 6,0 ja merkitsevyystaso 0,05. Kun otetaan huomioon 25 prosentin poistumisaste, 30 potilasta ryhmää kohden rekrytoidaan.

9. Uutuus/innovaatio:

Metabolinen oireyhtymä on nouseva tila ja se on selvempi TRS: ssä. TRS:n hallinta on itsessään haastava ongelma, jossa ainoa vaihtoehto on klotsapiini, sen käyttö on edelleen rajoitettua hoitoon liittyvän metabolisen oireyhtymän vuoksi. Nykyisessä kirjallisuudessa, joka on saatu erilaisista satunnaistetuista lumekontrolloiduista tutkimuksista, on rajoitettu vaihtoehto TRS:n metabolisen oireyhtymän hoitoon. Tässä tutkimuksessa arvioidaan aripipratsolin tehoa ja turvallisuutta eri metabolisten parametrien suhteen TRS-potilailla, jotka saavat klotsapiinia, joilla on metabolinen oireyhtymä.

10. Tutkimuksen soveltuvuus/relevanssi:

1. Jos tulosmittaukset osoittavat merkittävää parannusta aripipratsolin lisäämisellä, aripipratsolin lisäämistä voidaan harkita hoitovaihtoehtona metabolisen oireyhtymän hoitoon potilailla, joilla on TRS klotsapiinilla.
2. Aripipratsolia on käytetty menestyksekkäänä vahvistavana aineena klotsapiinin kanssa TRS-tapauksissa, joten yksittäinen aine on tehokas paitsi metabolisen oireyhtymän vähentämisessä myös oireprofiilin vähentämisessä, mikä vähentää monifarmatiikkaa.
3. Aripipratsolin lisääminen voi myös vähentää klotsapiinin annosta oireiden hallintaan, mikä vähentää muita klotsapiinin annokseen liittyviä haittavaikutuksia.