Tillägg Aripiprazol på kardiometabolisk profil vid behandling av resistent schizofreni: RCT

Schizofreni (SCZ) är en kronisk och allvarlig psykisk sjukdom som vanligtvis har ett oupphörligt förlopp och förknippas med en allvarlig social yrkesmässig försämring. Patienter med SCZ och andra allvarliga psykiska sjukdomar upplever högre förekomst av fysisk sjuklighet som kardiovaskulära sjukdomar, viktökning, fetma, dyslipidemi, diabetes mellitus och metabolt syndrom jämfört med den allmänna befolkningen. Den förväntade livslängden för patienter med SCZ minskar med cirka 20 år än den allmänna befolkningen på grund av kardiovaskulära sjukdomar. Hos patienter med SCZ tyder data på att 1 av 3 patienter har metabolt syndrom, 1 av 2 patienter är överviktiga, 1 av 5 har signifikant hyperglykemi och 2 av 5 patienter har dyslipidemi. Atypiska antipsykotika som olanzapin och klozapin som används för att behandla patienter med SCZ har störst samband med fetma, metabolt syndrom och andra kardiovaskulära komplikationer. En betydande andel (25%) av patienterna med SCZ tenderar att visa dåligt svar på antipsykotika, vilket så småningom kräver Clozapin-behandling. Clozapin är den enda amerikanska FDA-godkända behandlingen för behandlingsresistent schizofreni (TRS), men cirka 28-45 % av patienterna som använder klozapin under lång tid tenderar så småningom att utveckla metabolt syndrom under behandlingsförloppet. Det finns därför ett behov av att söka efter läkemedel som kan användas i kombination med Clozapin för behandling av Clozapin-inducerat metabolt syndrom. Metformin, ett oralt hypoglykemiskt medel, har varit en rekommenderad behandling för typ 2-diabetes mellitus och även för antipsykotiskt inducerat metabolt syndrom. I en metanalys av 4 RCT på TRS-patienter på Clozapin med metabolt syndrom, har det visat sig att tillägget Metformin genomgående har visat sig ha överlägsen effekt jämfört med placebo för att minska det metabola syndromet. Användning av metformin orsakar dock subklinisk laktacidos och därför har användningen avskräckts hos patienter med nedsatt leverfunktion, hjärtsvikt och kronisk njursjukdom eftersom det kräver noggrann övervakning av njurfunktionstest och serum B12. Den exakta varaktigheten av metforminbehandling för antipsykotiskt inducerat metabolt syndrom har varit inkonsekvent. Det finns därför ett behov av att söka efter alternativ som kan minska klozapinrelaterade metabola biverkningar tillsammans med gynnsamma effekter på psykopatologi i behandlingsresistenta scenarier. Aripiprazol, en partiell D2-agonist och postsynaptisk D2-antagonist, används som ett framgångsrikt förstärkande medel vid TRS. Hos patienter med schizofreni med metabolt syndrom har tillägget Aripiprazol visat sig vara överlägset placebo när det gäller att minska det metabola syndromet i en metanalys av 4 RCT. De har mätt biokemiska parametrar som CRP, insulinresistens (HOMA IR), LDL/TG-förhållande som resultatmått för att underbygga sina resultat.

I denna studie skulle utredarna vilja utvärdera effekten av tillägg på Aripiprazol för att minska de metabola parametrarna hos patienter med TRS på Clozapin med metabolt syndrom. I vår studie skulle utredarna mäta den kardiovaskulära risken genom att beräkna förändringen i QRISK3-poäng och de metabola parametrarna genom förändring i LDL/HDL-förhållande, hs CRP, insulinresistens (HOMA IR) och fastande plasmaglukosnivå.

3. FORSKNINGSHYPOTES: Nollhypotes: Det kommer inte att finnas någon signifikant skillnad i förändringen i kardiovaskulär riskpoäng mellan studiegrupperna i TRS på Clozapin med metabolt syndrom.

Alternativ hypotes: Det kommer att finnas signifikant skillnad i förändringen i kardiovaskulär riskpoäng mellan studiegrupperna i TRS på Clozapin med metabolt syndrom.

4. MÅL: Primärt

1. Att utvärdera effekten av tillägget Aripiprazol på kardiometabolisk profil i form av förändring av Q RISK 3-poäng under en period av 6 månader hos patienter med TRS på Clozapin med metabolt syndrom.

Sekundär

1. För att utvärdera effekten av tillägget Aripiprazol i termer av förändringen i LDL/HDL-förhållandet under en period av 6 månader hos patienter med TRS på klozapin med metabolt syndrom.
2. För att utvärdera effekten av tillägget Aripiprazol kontra Metformin på insulinresistens (HOMA IR) under en period av 6 månader hos patienter med TRS på Clozapin med metabolt syndrom.
3. För att utvärdera effekten av tillägget Aripiprazol kontra Metformin på hs-CRP under en period av 6 månader hos patienter med TRS på Clozapin med metabolt syndrom
4. För att utvärdera säkerheten för Clozapin, Aripiprazole och Metformin när det gäller rapporterade biverkningar.

METODIK:

Studiepopulation och behörighet Studiepopulationen kommer att bestå av 60 patienter med TRS (TRRIP-konsensuskriterier) på monoterapi med klozapin, som går på poliklinisk eller poliklinisk avdelning för psykiatri, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Verktyg som ska användas:

1. QRISK3 2018 algoritm - den används för att beräkna kardiovaskulär risk under de kommande 10 åren. Risken beräknas för deltagare i åldersgruppen 25 till 84 år efter att ha angett information som ålder, längd, BMI, vikt, lipidprofil, tidigare historia av angina, CKD, migrän etc.
2. LDL/HDL-förhållande - det kommer att beräknas från lipidprofilnivåerna.
3. Insulinresistens (HOMA IR) - Enligt homeostatisk modellbedömning av insulinresistens (HOMA IR) beräknas insulinresistens från seruminsulinnivån och fasteglukosnivån.
4. hs CRP- Det kommer att mätas med ELISA
5. PANSS-skala - Positiv negativ symptomskala för schizofreni används för att mäta svårighetsgraden av positiva symtom, negativa symtom och allmän psykopatologi hos patienter med schizofreni.
6. CGI-SCH-skalan - Clinical Global Impression for schizofreni är en skala som mäter sjukdomens baslinjesvårighet, global förbättring och effektindex.

7. Diet History Questionnaire - Det är ett frågeformulär med 144 artiklar som används av vuxna för att känna till en persons diethistorik under de senaste 12 månaderna. Skalan har använts för att standardisera deltagarnas kost mellan studiegrupperna.

   Studera design

   • Den föreslagna studien är en parallell arm, öppen, randomiserad, kontrollerad studie som kommer att genomföras på patienter med TRS på klozapinbehandling i mer än 6 månader. TRS-patienter som behandlas med Clozapin, som går på psykiatri OPD kommer att screenas för metabolt syndrom med användning av NCEP ATP III definition och de som diagnostiseras som metabolt syndrom kommer att inkluderas i studien. Av urvalet kommer 60 patienter som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterierna att rekryteras till studien. Studien kommer att genomföras i Department of Psychiatry, AIIMS, Bhubaneswar, under en period av 12 månader. Skriftligt informerat samtycke kommer att tas från den juridiskt auktoriserade representanten (LAR) efter att ha förklarat målen och förfarandet för studien i detalj. Den detaljerade historiken, relevanta sociodemografiska och kliniska data kommer att samlas in i ett strukturerat fallregisterformulär (CRF). Vid baslinjen kommer QRISK3 att användas för att mäta den 10-åriga kardiovaskulära riskpoängen. Seruminsulinnivå (för beräkning av insulinresistens), högkänsligt C-reaktivt protein (hs CRP) kommer att mätas med ELISA-teknik. Fastande plasmaglukos och lipidprofil (totalkolesterol, triglycerider, LDL, HDL) kommer att mätas. För att standardisera kosten för alla deltagare kommer utredarna att använda Diet History Questionnaire vid baslinjen som bedömer en persons diet under det senaste året. PANSS och CGI-SCH kommer att administreras för att bestämma sjukdomens grundnivå.
   • Studieurvalet kommer att randomiseras med datorgenererade slumptal i 1:1 tilldelningsförhållande, där varje grupp består av 30 patienter. Grupp 1 kommer att få tillägg av Aripiprazol i en dos på 10 mg/dag tillsammans med den pågående behandlingen med klozapin och Metformin 500 mg två gånger dagligen. Grupp 2 kommer att få behandling som vanligt Metformin 500 mg två gånger om dagen tillsammans med pågående Clozapin.
   • I studiepopulationen kommer PANSS och CGI-SCH att administreras på nytt i slutet av 3 månader och 6 månader, för att utvärdera förändringen i poäng inom varje grupp och för att jämföra förändringen mellan de två grupperna.
   • Diet History Questionnaire kommer att administreras till alla deltagare efter 6 månader.
   • QRISK 3, seruminsulin, hs CRP, lipidprofil, FBS kommer att administreras vid baslinjen och i slutet av 6 månader för att bedöma förändringarna mellan de två grupperna.
   • Betyget före och efter behandling med QRISK 3, PANSS och CGI-SCH kommer att administreras av en psykiater, och seruminsulin, CRP kommer att göras av en farmakolog. Båda resultatbedömarna kommer att vara blinda för behandlingstilldelningen.

   Studiens varaktighet - Studien kommer att genomföras under en period av 12 månader. DETALJER OM INTERVENTIONER Standardvård Patienterna som randomiseras till denna grupp kommer att få Clozapin i vanlig dos tillsammans med Metformin 500 mg två gånger om dagen.

   Tillägg för aripiprazol Patienterna som randomiserats till Aripiprazolgruppen kommer att få Aripiprazol i en stabil dos på 10 mg/dag under studieperioden som är 24 veckor tillsammans med Clozapin och Metformin 500 mg två gånger om dagen.

8. Statistisk analys:

   De kontinuerliga variablerna (seruminsulin, serum hs CRP) kommer att presenteras som medelvärde och standardavvikelse och kategoridata i procent. Student t-test, det parade t-testet, ANOVA kommer att tillämpas på parametriska data och Mann-Whitney och Wilcoxon signerade rangtest kommer att tillämpas för icke-parametriska data. För kategoriska data kommer Fischers exakta test att användas. Statistisk programvara SPSS version 22.0 kommer att användas och p<0.05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.

   Beräkning av urvalsstorlek: Beräkning av urvalsstorlek har gjorts på basis av förväntad skillnad i kardiovaskulär riskpoäng (QRISK3), som är det primära utfallsmåttet i vår studie. En provstorlek på 23 per grupp kan uppnå en kraft på 80 % för att upptäcka skillnaden på 5 % i kardiovaskulär riskpoäng (QRISK3) mellan grupperna som betraktar standardavvikelsen som 6,0 och signifikansnivån 0,05. Med tanke på en utslitningsgrad på 25 % kommer 30 patienter per grupp att rekryteras.

9. Nyhet/innovation:

Metaboliskt syndrom är ett framväxande tillstånd och det är mer uttalat vid TRS. Hantering av TRS är i sig en utmanande fråga där det enda alternativet är Clozapin, dess användning är ytterligare begränsad på grund av behandlingsframkallande metabolt syndrom. Det finns begränsade alternativ för behandling av metabolt syndrom vid TRS i den befintliga litteraturen som erhållits från de olika randomiserade placebokontrollerade studierna. Den aktuella studien kommer att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Aripiprazol på de olika metabola parametrarna hos TRS-patienter på Clozapin med metabolt syndrom.

10. Studiens tillämplighet/relevans:

1. Om utfallsmåtten visar en signifikant förbättring med tillägg av Aripiprazol, kan tillägg av Aripiprazol övervägas som ett behandlingsalternativ för metabolt syndrom hos patienter med TRS på klozapin.
2. Aripiprazol har använts som ett framgångsrikt förstärkningsmedel med klozapin i fall av TRS, därför kommer ett enda medel att vara effektivt för att inte bara minska det metabola syndromet utan också minska symtomprofilen och därmed minska polyfarmaci.
3. Tillägg av Aripiprazol kan också minska dosen av klozapin för symtomkontroll, och därigenom minska andra dosrelaterade biverkningar av klozapin.