Дополнение Арипипразол к кардиометаболическому профилю при терапевтически резистентной шизофрении: РКИ

Шизофрения (ШЗО) — хроническое тяжелое психическое заболевание, обычно имеющее непрекращающееся течение и связанное с грубым социально-профессиональным ухудшением. Пациенты с SCZ и другими тяжелыми психическими заболеваниями имеют более высокую распространенность соматических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, увеличение веса, ожирение, дислипидемия, сахарный диабет и метаболический синдром, по сравнению с общей популяцией. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с СКЗ снижена примерно на 20 лет по сравнению с общей популяцией из-за сердечно-сосудистых заболеваний. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов с SCZ у 1 из каждых 3 пациентов имеется метаболический синдром, у 1 из каждых 2 пациентов избыточная масса тела, у 1 из каждых 5 пациентов имеется значительная гипергликемия и у 2 из каждых 5 пациентов имеется дислипидемия. Атипичные нейролептики, такие как оланзапин и клозапин, используемые для лечения пациентов с SCZ, имеют наибольшую связь с ожирением, метаболическим синдромом и другими сердечно-сосудистыми осложнениями. Значительный процент (25%) пациентов с SCZ, как правило, плохо реагируют на нейролептики, что в конечном итоге требует лечения клозапином. Клозапин является единственным препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения резистентной шизофрении (ТРШ), но примерно у 28-45% пациентов, длительно принимающих клозапин, в конечном итоге во время курса лечения развивается метаболический синдром. Следовательно, существует потребность в поиске лекарственных средств, которые можно использовать в комбинации с клозапином для лечения клозапин-индуцированного метаболического синдрома. Метформин, пероральное гипогликемическое средство, рекомендуется для лечения сахарного диабета 2 типа, а также метаболического синдрома, индуцированного нейролептиками. В метаанализе 4 РКИ с участием пациентов с TRS, принимающих клозапин и страдающих метаболическим синдромом, было обнаружено, что добавление метформина неизменно обладает более высокой эффективностью по сравнению с плацебо в уменьшении метаболического синдрома. Тем не менее, применение метформина вызывает субклинический лактоацидоз, поэтому его использование не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью и хроническим заболеванием почек, поскольку требует тщательного контроля почечной функции и уровня B12 в сыворотке. Точная продолжительность лечения метформином метаболического синдрома, индуцированного антипсихотическими препаратами, не установлена. Следовательно, существует потребность в поиске альтернативы, которая может уменьшить метаболические побочные эффекты, связанные с клозапином, наряду с благотворным влиянием на психопатологию в резистентных к лечению сценариях. Арипипразол, частичный агонист D2 и постсинаптический антагонист D2, успешно используется в качестве усиливающего агента при TRS. Метаанализ 4 РКИ показал, что у пациентов с шизофренией с метаболическим синдромом дополнительная терапия арипипразолом превосходит плацебо в уменьшении метаболического синдрома. Они измерили биохимические параметры, такие как СРБ, резистентность к инсулину (HOMA IR), соотношение ЛПНП/ТГ, в качестве показателей исхода для подтверждения своих выводов.

В этом исследовании исследователи хотели бы оценить влияние добавки к арипипразолу на снижение метаболических параметров у пациентов с ТРС, принимающих клозапин, с метаболическим синдромом. В нашем исследовании исследователи измеряли сердечно-сосудистый риск, рассчитывая изменения в баллах QRISK3 и метаболических параметрах по изменению соотношения ЛПНП/ЛПВП, hs CRP, резистентности к инсулину (HOMA IR) и уровня глюкозы в плазме натощак.

3. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГИПОТЕЗА. Нулевая гипотеза: не будет существенной разницы в изменении показателя сердечно-сосудистого риска между исследуемыми группами при ТРС на фоне приема клозапина с метаболическим синдромом.

Альтернативная гипотеза: будет наблюдаться значительная разница в изменении показателя сердечно-сосудистого риска между исследуемыми группами при ТРС на фоне приема клозапина с метаболическим синдромом.

4. ЗАДАЧИ: Основная

1. Оценить влияние дополнительного приема арипипразола на кардиометаболический профиль по изменению показателя Q RISK 3 в течение 6 месяцев у пациентов с ТРШ, получающих клозапин, с метаболическим синдромом.

Среднее

1. Оценить эффект добавления арипипразола в отношении изменения соотношения ЛПНП/ЛПВП в течение 6 месяцев у пациентов с ТРС на фоне терапии клозапином с метаболическим синдромом.
2. Оценить влияние дополнительной терапии арипипразолом по сравнению с метформином на резистентность к инсулину (HOMA IR) в течение 6 месяцев у пациентов с TRS, принимающих клозапин с метаболическим синдромом.
3. Оценить влияние дополнительной терапии арипипразолом по сравнению с метформином на вч-СРБ в течение 6 месяцев у пациентов с ТРС, принимающих клозапин, с метаболическим синдромом.
4. Оценить безопасность клозапина, арипипразола и метформина с точки зрения зарегистрированных нежелательных явлений.

МЕТОДОЛОГИЯ:

Исследуемая популяция и приемлемость Исследуемая популяция будет состоять из 60 пациентов с TRS (консенсусные критерии TRRIP), получающих монотерапию клозапином, посещающих стационарное или амбулаторное отделение психиатрии Всеиндийского института медицинских наук, Бхубанешвар.

Инструменты, которые будут использоваться:

1. Алгоритм QRISK3 2018 — используется для расчета сердечно-сосудистого риска на ближайшие 10 лет. Риск рассчитывается для участников в возрастной группе от 25 до 84 лет после ввода такой информации, как возраст, рост, ИМТ, вес, профиль липидов, стенокардия в анамнезе, ХБП, мигрень и т. д.
2. Соотношение ЛПНП/ЛПВП – оно будет рассчитываться на основе уровней липидного профиля.
3. Инсулинорезистентность (HOMA IR) — в соответствии с гомеостатической моделью оценки инсулинорезистентности (HOMA IR) резистентность к инсулину рассчитывается на основе уровня инсулина в сыворотке крови и уровня глюкозы натощак.
4. hs CRP- будет измеряться с помощью ELISA
5. Шкала PANSS – Шкала положительных и отрицательных симптомов шизофрении используется для измерения тяжести положительных симптомов, отрицательных симптомов и общей психопатологии у пациентов с шизофренией.
6. Шкала CGI-SCH — клиническое общее впечатление о шизофрении — это шкала, которая измеряет исходную тяжесть заболевания, общее улучшение и индекс эффективности.

7. Анкета истории диеты - это анкета из 144 пунктов, используемая взрослыми для того, чтобы узнать историю диеты человека за последние 12 месяцев. Шкала использовалась для стандартизации диеты участников между группами исследования.

   Дизайн исследования

   • Предлагаемое исследование представляет собой открытое, рандомизированное, контролируемое исследование с параллельными группами, которое будет проводиться у пациентов с TRS, получающих лечение клозапином в течение более 6 месяцев. Пациенты с TRS, принимающие клозапин, посещающие психиатрическое OPD, будут обследованы на наличие метаболического синдрома с использованием определения NCEP ATP III, а те, у кого диагностирован метаболический синдром, будут включены в исследование. Из выборки для исследования будут отобраны 60 пациентов, отвечающих критериям включения и исключения. Исследование будет проводиться на кафедре психиатрии AIIMS в Бхубанешваре в течение 12 месяцев. Письменное информированное согласие будет получено от законного представителя (LAR) после подробного объяснения целей и процедуры исследования. Подробный анамнез, соответствующие социально-демографические и клинические данные будут собраны в структурированную форму истории болезни (CRF). На исходном уровне QRISK3 будет применяться для оценки 10-летнего сердечно-сосудистого риска. Уровень инсулина в сыворотке (для расчета резистентности к инсулину), высокочувствительный С-реактивный белок (hs CRP) будут измеряться методом ELISA. Будет измерен уровень глюкозы в плазме натощак и уровень липидов (общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП). Чтобы стандартизировать диету всех участников, исследователи будут использовать Анкету истории диеты на исходном уровне, которая оценивает диету человека за последний год. PANSS и CGI-SCH будут введены для определения исходной тяжести заболевания.
   • Исследуемая выборка будет рандомизирована с помощью компьютерных случайных чисел в соотношении распределения 1:1, при этом каждая группа будет состоять из 30 пациентов. Группа 1 будет получать дополнительный арипипразол в дозе 10 мг/сут вместе с текущим лечением клозапином и метформином по 500 мг два раза в сутки. Группа 2 будет получать обычное лечение метформином 500 мг два раза в день вместе с продолжающимся клозапином.
   • В исследуемой популяции PANSS и CGI-SCH будут повторно вводиться в конце 3 месяцев и 6 месяцев, чтобы оценить изменение баллов в каждой группе и сравнить изменения между двумя группами.
   • Анкета по истории диеты будет проводиться всем участникам через 6 месяцев.
   • QRISK 3, сывороточный инсулин, hs CRP, липидный профиль, FBS будут вводиться на исходном уровне и в конце 6 месяцев, чтобы оценить изменения между двумя группами.
   • Оценка до и после лечения с использованием QRISK 3, PANSS и CGI-SCH будет проводиться психиатром, а сывороточный инсулин, СРБ будет проводиться фармакологом. Оба эксперта по оценке исхода не смогут определить назначение лечения.

   Продолжительность исследования. Исследование будет проводиться в течение 12 месяцев. ДЕТАЛИ ВМЕШАТЕЛЬСТВ Стандарт лечения Пациенты, рандомизированные в эту группу, будут получать клозапин в обычной дозе вместе с метформином 500 мг два раза в день.

   Добавление арипипразола Пациенты, рандомизированные в группу арипипразола, будут получать арипипразол в стабильной дозе 10 мг/сут в течение периода исследования, то есть в течение 24 недель, вместе с клозапином и метформином по 500 мг дважды в сутки.

8. Статистический анализ:

   Непрерывные переменные (сывороточный инсулин, сывороточный hs CRP) будут представлены как среднее значение и стандартное отклонение, а также категориальные данные в процентах. Критерий Стьюдента, парный t-критерий, дисперсионный анализ будут применяться к параметрическим данным, а знаковый ранговый критерий Манна-Уитни и Уилкоксона будет применяться к непараметрическим данным. Для категориальных данных будет использоваться точный критерий Фишера. Будет использовано статистическое программное обеспечение SPSS Version 22.0, и p<0,05 будет считаться статистически значимым.

   Расчет размера выборки. Расчет размера выборки был выполнен на основе ожидаемой разницы в оценке сердечно-сосудистого риска (QRISK3), которая является основным показателем результата нашего исследования. Размер выборки 23 человека на группу может обеспечить мощность 80% для выявления разницы в 5% в оценке сердечно-сосудистого риска (QRISK3) между группами, учитывая стандартное отклонение 6,0 и уровень значимости 0,05. Учитывая коэффициент отсева 25%, будет набрано 30 пациентов в группу.

9. Новинка/Инновация:

Метаболический синдром является новым состоянием и более выражен при ТРС. Лечение TRS само по себе является сложной проблемой, поскольку единственным вариантом является клозапин, его использование еще более ограничено из-за возникающего при лечении метаболического синдрома. В существующей литературе, полученной в результате различных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, имеется ограниченное количество вариантов лечения метаболического синдрома при ТРШ. В настоящем исследовании будет оцениваться эффективность и безопасность арипипразола в отношении различных метаболических параметров у пациентов с TRS, принимающих клозапин, с метаболическим синдромом.

10. Применимость/актуальность исследования:

1. Если показатели исхода показывают значительное улучшение при добавлении арипипразола, то добавление арипипразола можно рассматривать как вариант лечения метаболического синдрома у пациентов с TRS на фоне приема клозапина.
2. Арипипразол был успешно использован в качестве агента, дополняющего клозапин в случаях TRS, поэтому один препарат будет эффективен не только для уменьшения метаболического синдрома, но и для уменьшения профиля симптомов, тем самым уменьшая полипрагмазию.
3. Добавление арипипразола может также снизить дозу клозапина для контроля симптомов, тем самым уменьшая другие побочные эффекты, связанные с дозой клозапина.