Add-on Aripiprazole sur le profil cardiométabolique dans la schizophrénie résistante au traitement : ECR

La schizophrénie (SCZ) est une maladie mentale chronique sévère ayant généralement une évolution ininterrompue et associée à une détérioration socio-professionnelle flagrante. Les patients atteints de SCZ et d'autres maladies mentales graves présentent une prévalence plus élevée de morbidité physique comme les maladies cardiovasculaires, la prise de poids, l'obésité, la dyslipidémie, le diabète sucré et le syndrome métabolique par rapport à la population générale. L'espérance de vie des patients atteints de SCZ est réduite d'environ 20 ans par rapport à la population générale en raison de morbidités cardiovasculaires. Chez les patients atteints de SCZ, les données suggèrent qu'1 patient sur 3 a un syndrome métabolique, 1 patient sur 2 est en surpoids, 1 sur 5 a une hyperglycémie importante et 2 patients sur 5 ont une dyslipidémie. Les antipsychotiques atypiques comme l'olanzapine et la clozapine utilisés pour traiter les patients atteints de SCZ sont les plus associés à l'obésité, au syndrome métabolique et à d'autres complications cardiovasculaires. Un pourcentage significatif (25 %) de patients atteints de SCZ tend à montrer une faible réponse aux antipsychotiques, nécessitant éventuellement un traitement par Clozapine. La clozapine est le seul traitement approuvé par la FDA américaine pour la schizophrénie résistante au traitement (SRT), mais environ 28 à 45 % des patients sous clozapine à long terme ont tendance à développer un syndrome métabolique au cours du traitement. Par conséquent, il est nécessaire de rechercher des médicaments pouvant être utilisés en association avec la clozapine pour le traitement du syndrome métabolique induit par la clozapine. La metformine, un agent hypoglycémiant oral, a été un traitement recommandé pour le diabète de type 2 et également pour le syndrome métabolique induit par les antipsychotiques. Dans une méta-analyse de 4 ECR sur des patients TRS sous clozapine atteints du syndrome métabolique, il a été constaté que la metformine d'appoint s'avère systématiquement avoir une efficacité supérieure par rapport au placebo pour réduire le syndrome métabolique. Cependant, l'utilisation de la metformine provoque une acidose lactique subclinique et, par conséquent, son utilisation a été déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, d'insuffisance cardiaque et de maladie rénale chronique, car elle nécessite une surveillance étroite du test de la fonction rénale et de la B12 sérique. La durée exacte du traitement par la metformine pour le syndrome métabolique induit par les antipsychotiques a été incohérente. Par conséquent, il est nécessaire de rechercher une alternative qui puisse réduire les effets secondaires métaboliques associés à la clozapine ainsi que les effets bénéfiques sur la psychopathologie dans les scénarios de résistance au traitement. L'aripiprazole, un agoniste partiel de D2 et un antagoniste post-synaptique de D2, est utilisé comme agent d'augmentation efficace dans le TRS. Chez les patients atteints de schizophrénie avec syndrome métabolique, l'aripiprazole d'appoint s'est avéré supérieur au placebo pour réduire le syndrome métabolique dans une méta-analyse de 4 ECR. Ils ont mesuré des paramètres biochimiques comme la CRP, la résistance à l'insuline (HOMA IR), le rapport LDL/TG comme mesures de résultats pour étayer leurs conclusions.

Dans cette étude, les chercheurs souhaitent évaluer l'effet de l'ajout d'aripiprazole sur la réduction des paramètres métaboliques chez les patients atteints de TRS sous clozapine avec syndrome métabolique. Dans notre étude, les enquêteurs mesureraient le risque cardiovasculaire en calculant l'évolution du score QRISK3 et les paramètres métaboliques en fonction de l'évolution du rapport LDL/HDL, de la hs CRP, de la résistance à l'insuline (HOMA IR) et de la glycémie à jeun.

3. HYPOTHESE DE RECHERCHE : Hypothèse nulle : Il n'y aura pas de différence significative dans l'évolution du score de risque cardiovasculaire entre les groupes d'étude en TRS sous Clozapine avec syndrome métabolique.

Hypothèse alternative : Il y aura une différence significative dans l'évolution du score de risque cardiovasculaire entre les groupes d'étude en TRS sous clozapine avec syndrome métabolique.

4. OBJECTIFS : Principaux

1. Évaluer l'effet de l'Aripiprazole en association sur le profil cardiométabolique en termes de modification du score Q RISK 3 sur une période de 6 mois chez des patients atteints de SRT sous clozapine avec syndrome métabolique.

Secondaire

1. Évaluer l'effet d'appoint de l'aripiprazole en termes de modification du rapport LDL/HDL sur une période de 6 mois chez des patients atteints de SRT sous clozapine avec syndrome métabolique.
2. Évaluer l'effet de l'association aripiprazole versus metformine sur la résistance à l'insuline (HOMA IR) sur une période de 6 mois chez des patients atteints de SRT sous clozapine avec syndrome métabolique.
3. Évaluer l'effet de l'ajout d'aripiprazole par rapport à la metformine sur la hs-CRP sur une période de 6 mois chez des patients atteints de SRT sous clozapine avec syndrome métabolique
4. Évaluer l'innocuité de la clozapine, de l'aripiprazole et de la metformine en termes d'événements indésirables signalés.

MÉTHODOLOGIE:

Population de l'étude et éligibilité La population de l'étude comprendra 60 patients atteints de TRS (critères de consensus TRRIP) sous monothérapie à la clozapine, fréquentant le service hospitalier ou ambulatoire de psychiatrie, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Outils à utiliser :

1. Algorithme QRISK3 2018 - il est utilisé pour calculer le risque cardiovasculaire dans les 10 prochaines années. Le risque est calculé pour les participants âgés de 25 à 84 ans après avoir saisi des informations telles que l'âge, la taille, l'IMC, le poids, le profil lipidique, les antécédents d'angine de poitrine, d'IRC, de migraine, etc.
2. Rapport LDL/HDL - il sera calculé à partir des niveaux du profil lipidique.
3. Résistance à l'insuline (HOMA IR) - Selon le modèle homéostatique d'évaluation de la résistance à l'insuline (HOMA IR), la résistance à l'insuline est calculée à partir du taux d'insuline sérique et de la glycémie à jeun.
4. hs CRP- Il sera mesuré par ELISA
5. Échelle PANSS - L'échelle des symptômes négatifs positifs pour la schizophrénie est utilisée pour mesurer la gravité des symptômes positifs, des symptômes négatifs et de la psychopathologie générale chez les patients atteints de schizophrénie.
6. L'échelle CGI-SCH - Clinical Global Impression pour la schizophrénie est une échelle qui mesure la gravité de base de la maladie, l'amélioration globale et l'indice d'efficacité.

7. Questionnaire sur l'historique de l'alimentation - Il s'agit d'un questionnaire de 144 éléments utilisé chez les adultes pour connaître l'historique de l'alimentation d'une personne au cours des 12 derniers mois. L'échelle a été utilisée afin de standardiser le régime alimentaire des participants entre les groupes d'étude.

   Étudier le design

   • L'étude proposée est un essai à bras parallèles, ouvert, randomisé et contrôlé qui sera mené chez des patients atteints de SRT sous traitement par clozapine pendant plus de 6 mois. Les patients TRS sous clozapine, en psychiatrie OPD seront dépistés pour le syndrome métabolique en utilisant la définition NCEP ATP III et ceux qui sont diagnostiqués comme syndrome métabolique seront inscrits à l'étude. Sur l'échantillon, 60 patients remplissant les critères d'inclusion et d'exclusion seront recrutés pour l'étude. L'étude sera menée au Département de psychiatrie, AIIMS, Bhubaneswar, sur une période de 12 mois. Le consentement éclairé écrit sera recueilli auprès du représentant légal autorisé (LAR) après avoir expliqué en détail les objectifs et la procédure de l'étude. L'histoire détaillée, les données socio-démographiques et cliniques pertinentes seront recueillies dans un formulaire d'enregistrement de cas structuré (CRF). Au départ, QRISK3 sera appliqué pour mesurer le score de risque cardiovasculaire à 10 ans. Le taux d'insuline sérique (pour le calcul de la résistance à l'insuline), la protéine C réactive hautement sensible (hs CRP) seront mesurés par la technique ELISA. La glycémie à jeun et le profil lipidique (cholestérol total, triglycérides, LDL, HDL) seront mesurés. Afin de normaliser le régime alimentaire de tous les participants, les enquêteurs utiliseront le questionnaire sur l'historique de l'alimentation au départ, qui évalue le régime alimentaire d'une personne au cours de la dernière année. Le PANSS et le CGI-SCH seront administrés pour déterminer la gravité de base de la maladie.
   • L'échantillon de l'étude sera randomisé par des nombres aléatoires générés par ordinateur dans un rapport d'allocation de 1: 1, chaque groupe comprenant 30 patients. Le groupe 1 recevra de l'aripiprazole supplémentaire à une dose de 10 mg/jour avec le traitement en cours de clozapine et de metformine 500 mg deux fois par jour. Le groupe 2 recevra le traitement habituel Metformine 500 mg deux fois par jour avec Clozapine en cours.
   • Dans la population étudiée, le PANSS et le CGI-SCH seront ré-administrés au bout de 3 mois et 6 mois, pour évaluer l'évolution des scores au sein de chaque groupe et comparer l'évolution entre les deux groupes.
   • Un questionnaire sur l'histoire de l'alimentation sera administré à tous les participants après 6 mois.
   • Le QRISK 3, insuline sérique, hs CRP, profil lipidique, FBS sera administré au départ et à la fin de 6 mois afin de noter les changements entre les deux groupes.
   • L'évaluation pré- et post-traitement à l'aide de QRISK 3, PANSS et CGI-SCH sera administrée par un psychiatre, et l'insuline sérique, CRP sera effectuée par un pharmacologue. Les deux évaluateurs des résultats seront aveugles à l'attribution du traitement.

   Durée de l'étude - L'étude sera menée sur une période de 12 mois. DÉTAILS DES INTERVENTIONS Norme de soins Les patients randomisés dans ce groupe recevront la clozapine à la dose habituelle avec de la metformine 500 mg deux fois par jour.

   Ajouter l'aripiprazole Les patients randomisés dans le groupe aripiprazole recevront de l'aripiprazole à une dose stable de 10 mg/jour pendant la période d'étude, soit pendant 24 semaines, ainsi que de la clozapine et de la metformine 500 mg deux fois par jour.

8. Analyses statistiques:

   Les variables continues (insuline sérique, hs CRP sérique) seront présentées sous forme de moyenne et d'écart-type et de données catégorielles en pourcentage. Le test t de Student, le test t apparié, l'ANOVA seront appliqués aux données paramétriques et le test des rangs signés de Mann-Whitney et Wilcoxon sera appliqué aux données non paramétriques. Pour les données catégorielles, le test exact de Fischer sera utilisé. Le logiciel statistique SPSS version 22.0 sera utilisé et p< 0,05 sera considéré comme statistiquement significatif.

   Calcul de la taille de l'échantillon : le calcul de la taille de l'échantillon a été effectué sur la base de la différence attendue dans le score de risque cardiovasculaire (QRISK3), qui est la principale mesure de résultat de notre étude. La taille de l'échantillon de 23 par groupe peut atteindre une puissance de 80 % pour détecter la différence de 5 % dans le score de risque cardiovasculaire (QRISK3) entre les groupes en considérant l'écart type comme 6,0 et le niveau de signification 0,05. Considérant un taux d'attrition de 25%, 30 patients par groupe seront recrutés.

9. Nouveauté/Innovation :

Le syndrome métabolique est une affection émergente et il est plus prononcé dans le TRS. La gestion du SRT est en soi un problème difficile où la seule option étant la clozapine, son utilisation est encore plus limitée en raison du syndrome métabolique émergent du traitement. Il existe une option limitée pour le traitement du syndrome métabolique dans le SRT dans la littérature existante obtenue à partir des divers essais randomisés contrôlés par placebo. La présente étude évaluera l'efficacité et l'innocuité de l'aripiprazole sur les différents paramètres métaboliques chez les patients TRS sous clozapine avec syndrome métabolique.

10. Applicabilité/pertinence de l'étude :

1. Si les mesures des résultats montrent une amélioration significative avec l'ajout d'aripiprazole, l'ajout d'aripiprazole peut être considéré comme une option de traitement du syndrome métabolique chez les patients atteints de SRT sous clozapine.
2. L'aripiprazole a été utilisé avec succès comme agent d'augmentation avec la clozapine dans les cas de TRS, par conséquent, un seul agent sera efficace non seulement pour réduire le syndrome métabolique, mais également pour réduire le profil des symptômes, réduisant ainsi la polypharmacie.
3. L'ajout d'aripiprazole peut également réduire la dose de clozapine pour le contrôle des symptômes, réduisant ainsi d'autres effets indésirables liés à la dose de clozapine.