Aripiprazolo aggiuntivo sul profilo cardiometabolico nella schizofrenia resistente al trattamento: RCT

La schizofrenia (SCZ) è una grave malattia mentale cronica che di solito ha un decorso incessante ed è associata a un grave deterioramento socio-occupazionale. I pazienti con SCZ e altre malattie mentali gravi sperimentano una maggiore prevalenza di morbilità fisica come malattie cardiovascolari, aumento di peso, obesità, dislipidemia, diabete mellito e sindrome metabolica rispetto alla popolazione generale. L'aspettativa di vita dei pazienti con SCZ è ridotta di circa 20 anni rispetto alla popolazione generale a causa delle morbilità cardiovascolari. Nei pazienti con SCZ, i dati suggeriscono che 1 paziente su 3 soffre di sindrome metabolica, 1 paziente su 2 è sovrappeso, 1 paziente su 5 presenta iperglicemia significativa e 2 pazienti su 5 presenta dislipidemia. Gli antipsicotici atipici come l'Olanzapina e la Clozapina usati per trattare i pazienti con SCZ hanno la più alta associazione con l'obesità, la sindrome metabolica e altre complicanze cardiovascolari. Una percentuale significativa (25%) di pazienti con SCZ tende a mostrare una scarsa risposta agli antipsicotici, richiedendo infine il trattamento con clozapina. La clozapina è l'unico trattamento approvato dalla FDA degli Stati Uniti per la schizofrenia resistente al trattamento (TRS), ma circa il 28-45% dei pazienti in uso a lungo termine con clozapina alla fine tende a sviluppare la sindrome metabolica durante il ciclo di trattamento. Quindi, vi è la necessità di ricercare farmaci che possano essere usati in combinazione con Clozapina per il trattamento della sindrome metabolica indotta da Clozapina. La metformina, un agente ipoglicemizzante orale, è stato un trattamento raccomandato per il diabete mellito di tipo 2 e anche per la sindrome metabolica indotta da antipsicotici. In una metanalisi di 4 RCT su pazienti TRS trattati con clozapina con sindrome metabolica, è stato riscontrato che la metformina aggiuntiva ha costantemente un'efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre la sindrome metabolica. Tuttavia, l'uso di metformina provoca acidosi lattica subclinica e quindi il suo uso è stato scoraggiato nei pazienti con compromissione epatica, insufficienza cardiaca e malattia renale cronica poiché richiede un attento monitoraggio del test di funzionalità renale e della B12 sierica. La durata esatta del trattamento con metformina per la sindrome metabolica indotta da antipsicotici è stata incoerente. Pertanto, è necessario cercare un'alternativa che possa ridurre gli effetti collaterali metabolici associati alla clozapina insieme agli effetti benefici sulla psicopatologia negli scenari resistenti al trattamento. L'aripiprazolo, un agonista D2 parziale e un antagonista D2 post sinaptico, viene utilizzato come agente potenziante di successo nella TRS. In pazienti con schizofrenia con sindrome metabolica, l'aggiunta di aripiprazolo è risultata superiore al placebo nel ridurre la sindrome metabolica in una metanalisi di 4 RCT. Hanno misurato parametri biochimici come CRP, resistenza all'insulina (HOMA IR), rapporto LDL/TG come misure di esito per convalidare i loro risultati.

In questo studio i ricercatori vorrebbero valutare l'effetto dell'aggiunta di aripiprazolo nel ridurre i parametri metabolici nei pazienti con TRS su clozapina con sindrome metabolica. Nel nostro studio i ricercatori misurerebbero il rischio cardiovascolare calcolando la variazione del punteggio QRISK3 e i parametri metabolici in base alla variazione del rapporto LDL/HDL, hs CRP, resistenza all'insulina (HOMA IR) e livello di glucosio plasmatico a digiuno.

3.IPOTESI DI RICERCA: Ipotesi nulla: non ci saranno differenze significative nella variazione del punteggio di rischio cardiovascolare tra i gruppi di studio in TRS su Clozapina con sindrome metabolica.

Ipotesi alternativa: ci sarà una differenza significativa nella variazione del punteggio di rischio cardiovascolare tra i gruppi di studio in TRS su Clozapina con sindrome metabolica.

4. OBIETTIVI: Primari

1. Valutare l'effetto dell'aggiunta di aripiprazolo sul profilo cardiometabolico in termini di variazione del punteggio Q RISK 3 per un periodo di 6 mesi in pazienti con TRS trattati con clozapina con sindrome metabolica.

Secondario

1. Valutare l'effetto dell'aggiunta di aripiprazolo in termini di variazione del rapporto LDL/HDL per un periodo di 6 mesi in pazienti con TRS trattati con clozapina con sindrome metabolica.
2. Valutare l'effetto dell'aggiunta di aripiprazolo rispetto a metformina sulla resistenza all'insulina (HOMA IR) per un periodo di 6 mesi in pazienti con TRS trattati con clozapina con sindrome metabolica.
3. Valutare l'effetto dell'aggiunta di aripiprazolo rispetto a metformina su hs-CRP per un periodo di 6 mesi in pazienti con TRS trattati con clozapina con sindrome metabolica
4. Valutare la sicurezza di clozapina, aripiprazolo e metformina in termini di eventi avversi segnalati.

METODOLOGIA:

Popolazione dello studio e ammissibilità La popolazione dello studio comprenderà 60 pazienti con TRS (criteri di consenso TRRIP) in monoterapia con clozapina, che frequentano il reparto di ricovero o ambulatoriale di psichiatria, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Strumenti da utilizzare:

1. Algoritmo QRISK3 2018: viene utilizzato per calcolare il rischio cardiovascolare nei prossimi 10 anni. Il rischio viene calcolato per i partecipanti di età compresa tra 25 e 84 anni dopo aver inserito informazioni come età, altezza, indice di massa corporea, peso, profilo lipidico, storia passata di angina, CKD, emicrania ecc.
2. Rapporto LDL/HDL- sarà calcolato dai livelli del profilo lipidico.
3. Resistenza all'insulina (HOMA IR)- Secondo il modello omeostatico di valutazione della resistenza all'insulina (HOMA IR) la resistenza all'insulina è calcolata dal livello di insulina nel siero e dal livello di glucosio a digiuno.
4. hs CRP- Sarà misurata mediante ELISA
5. Scala PANSS- La scala dei sintomi negativi positivi per la schizofrenia viene utilizzata per misurare la gravità dei sintomi positivi, dei sintomi negativi e della psicopatologia generale nei pazienti con schizofrenia.
6. La scala CGI-SCH- Clinical Global Impression per la schizofrenia è una scala che misura la gravità di base della malattia, il miglioramento globale e l'indice di efficacia.

7. Questionario sulla storia della dieta - È un questionario di 144 voci utilizzato negli adulti per conoscere la storia della dieta di una persona negli ultimi 12 mesi. La scala è stata utilizzata per standardizzare la dieta dei partecipanti tra i gruppi di studio.

   Progettazione dello studio

   • Lo studio proposto è uno studio a braccio parallelo, in aperto, randomizzato e controllato che sarà condotto in pazienti con TRS in trattamento con clozapina per più di 6 mesi. I pazienti TRS trattati con clozapina, che frequentano l'OPD psichiatrico saranno sottoposti a screening per la sindrome metabolica utilizzando la definizione NCEP ATP III e coloro a cui viene diagnosticata la sindrome metabolica saranno arruolati nello studio. Dal campione, 60 pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno reclutati per lo studio. Lo studio sarà condotto presso il Dipartimento di Psichiatria, AIIMS, Bhubaneswar, per un periodo di 12 mesi. Il consenso informato scritto sarà prelevato dal rappresentante legalmente autorizzato (LAR) dopo aver spiegato in dettaglio gli obiettivi e la procedura dello studio. La storia dettagliata, i dati socio-demografici e clinici rilevanti saranno raccolti in una scheda strutturata di case record (CRF). Al basale, verrà applicato QRISK3 per misurare il punteggio di rischio cardiovascolare a 10 anni. Il livello sierico di insulina (per il calcolo dell'insulino-resistenza), la proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs CRP) saranno misurati mediante tecnica ELISA. Verranno misurati i livelli di glucosio plasmatico a digiuno e profilo lipidico (colesterolo totale, trigliceridi, LDL, HDL). Al fine di standardizzare la dieta di tutti i partecipanti, gli investigatori utilizzeranno il questionario sulla storia della dieta al basale che valutare la dieta di una persona nell'ultimo anno. PANSS e CGI-SCH saranno somministrati per determinare la gravità della malattia al basale.
   • Il campione dello studio sarà randomizzato da numeri casuali generati dal computer in rapporto di allocazione 1: 1, con ciascun gruppo composto da 30 pazienti. Il gruppo 1 riceverà Aripiprazolo aggiuntivo alla dose di 10 mg/die insieme al trattamento in corso con clozapina e metformina 500 mg due volte al giorno. Il Gruppo 2 riceverà il trattamento come di consueto Metformina 500 mg due volte al giorno insieme a Clozapina in corso.
   • Nella popolazione in studio, PANSS e CGI-SCH saranno risomministrati alla fine di 3 mesi e 6 mesi, per valutare la variazione dei punteggi all'interno di ciascun gruppo e confrontare la variazione tra i due gruppi.
   • Il questionario sulla storia della dieta verrà somministrato a tutti i partecipanti dopo 6 mesi.
   • QRISK 3, insulina sierica, hs CRP, profilo lipidico, FBS saranno somministrati al basale e alla fine di 6 mesi per valutare i cambiamenti tra i due gruppi.
   • La valutazione pre e post-trattamento utilizzando QRISK 3, PANSS e CGI-SCH sarà somministrata da uno psichiatra e l'insulina sierica, CRP sarà eseguita da un farmacologo. Entrambi i valutatori dei risultati saranno ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento.

   Durata dello studio - Lo studio sarà condotto per un periodo di 12 mesi. DETTAGLI DEGLI INTERVENTI Standard di cura I pazienti randomizzati in questo gruppo riceveranno la clozapina nella dose abituale insieme a metformina 500 mg due volte al giorno.

   Add on aripiprazole I pazienti randomizzati al gruppo Aripiprazole riceveranno Aripiprazole a una dose stabile di 10 mg / die durante il periodo di studio che è per 24 settimane insieme a Clozapina e Metformina 500 mg due volte al giorno.

8. Analisi statistica:

   Le variabili continue (insulina sierica, hs CRP sierica) saranno presentate come media e deviazione standard e dati categorici in percentuale. Student t-test, Paired t-test, ANOVA saranno applicati a dati parametrici e Mann-Whitney e Wilcoxon Signed rank test saranno applicati a dati non parametrici. Per i dati categorici verrà utilizzato il test esatto di Fischer. Verrà utilizzato il software statistico SPSS versione 22.0 e p<0.05 sarà considerato statisticamente significativo.

   Calcolo della dimensione del campione: il calcolo della dimensione del campione è stato effettuato sulla base della differenza attesa nel punteggio del rischio cardiovascolare (QRISK3), che è la misura dell'esito primario del nostro studio. Una dimensione del campione di 23 per gruppo può raggiungere una potenza dell'80% per rilevare la differenza del 5% nel punteggio del rischio cardiovascolare (QRISK3) tra i gruppi considerando la deviazione standard pari a 6,0 e il livello di significatività pari a 0,05. Considerando un tasso di abbandono del 25%, verranno reclutati 30 pazienti per gruppo.

9. Novità/Innovazione:

La sindrome metabolica è una condizione emergente ed è più pronunciata nella TRS. La gestione della TRS è di per sé un problema impegnativo in cui l'unica opzione è la clozapina, il cui uso è ulteriormente limitato a causa della sindrome metabolica emergente dal trattamento. C'è un'opzione limitata per il trattamento della sindrome metabolica nella TRS nella letteratura esistente ottenuta dai vari studi randomizzati controllati con placebo. Il presente studio valuterà l'efficacia e la sicurezza di Aripiprazolo sui vari parametri metabolici nei pazienti TRS trattati con Clozapina con sindrome metabolica.

10. Applicabilità/rilevanza dello studio:

1. Se le misure di esito mostrano un miglioramento significativo con l'aggiunta di aripiprazolo, l'aggiunta di aripiprazolo può essere considerata un'opzione terapeutica per la sindrome metabolica nei pazienti con TRS trattati con clozapina.
2. L'aripiprazolo è stato utilizzato come agente potenziante di successo con la clozapina nei casi di TRS, quindi un singolo agente sarà efficace non solo nel ridurre la sindrome metabolica, ma anche nella riduzione del profilo dei sintomi, riducendo così la politerapia.
3. L'aggiunta di aripiprazolo può anche ridurre il dosaggio di clozapina per il controllo dei sintomi, riducendo così altri effetti avversi correlati alla dose di clozapina.