Add-on Aripiprazol på kardiometabolsk profil ved behandling av resistent schizofreni: RCT

Schizofreni (SCZ) er en kronisk og alvorlig psykisk lidelse som vanligvis har et uavbrutt forløp og assosiert med grov sosio yrkesmessig forverring. Pasienter med SCZ og andre alvorlige psykiske lidelser opplever høyere forekomst av fysisk sykelighet som kardiovaskulære sykdommer, vektøkning, fedme, dyslipidemi, diabetes mellitus og metabolsk syndrom sammenlignet med befolkningen generelt. Forventet levealder for pasienter med SCZ er redusert med omtrent 20 år enn befolkningen generelt på grunn av kardiovaskulære sykeligheter. Hos pasienter med SCZ tyder data på at 1 av 3 pasienter har metabolsk syndrom, 1 av 2 pasienter er overvektige, 1 av 5 har signifikant hyperglykemi og 2 av 5 pasienter har dyslipidemi. Atypiske antipsykotika som Olanzapin og Clozapin brukt til å behandle pasienter med SCZ har høyest assosiasjon til fedme, metabolsk syndrom og andre kardiovaskulære komplikasjoner. Betydelig prosentandel (25 %) av pasienter med SCZ har en tendens til å vise dårlig respons på antipsykotika, som til slutt krever Clozapin-behandling. Clozapin er den eneste amerikanske FDA-godkjente behandlingen for behandlingsresistent schizofreni (TRS), men rundt 28-45 % av pasientene på langtidsbruk av Clozapin har til slutt en tendens til å utvikle metabolsk syndrom i løpet av behandlingsforløpet. Derfor er det behov for å søke etter legemidler som kan brukes i kombinasjon med Clozapin for behandling av Clozapin-indusert metabolsk syndrom. Metformin, et oralt hypoglykemisk middel, har vært en anbefalt behandling for type 2 diabetes mellitus og også for antipsykotisk-indusert metabolsk syndrom. I en metanalyse av 4 RCT-er på TRS-pasienter på Clozapin med metabolsk syndrom, har det blitt funnet at tilleggsmetformin konsekvent er funnet å ha overlegen effekt i forhold til placebo for å redusere metabolsk syndrom. Imidlertid forårsaker bruk av metformin subklinisk laktacidose, og derfor har bruken blitt frarådet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, hjertesvikt og kronisk nyresykdom, da det krever nøye overvåking av nyrefunksjonstest og serum B12. Den nøyaktige varigheten av metforminbehandling for antipsykotisk indusert metabolsk syndrom har vært inkonsekvent. Derfor er det behov for å søke etter alternativ som kan redusere Clozapin-assosierte metabolske bivirkninger sammen med gunstige effekter på psykopatologi i behandlingsresistente scenarier. Aripiprazol, en delvis D2-agonist og postsynaptisk D2-antagonist, brukes som et vellykket forsterkende middel i TRS. Hos pasienter med schizofreni med metabolsk syndrom, har tillegg Aripiprazol vist seg å være overlegen placebo når det gjelder å redusere metabolsk syndrom i en metanalyse av 4 RCT. De har målt biokjemiske parametere som CRP, insulinresistens (HOMA IR), LDL/TG-forhold som utfallsmål for å underbygge funnene deres.

I denne studien ønsker etterforskerne å evaluere effekten av add on Aripiprazole for å redusere metabolske parametere hos pasienter med TRS på Clozapin med metabolsk syndrom. I vår studie ville etterforskerne måle den kardiovaskulære risikoen ved å beregne endringen i QRISK3-score og de metabolske parametrene ved endring i LDL/HDL-forhold, hs CRP, insulinresistens (HOMA IR) og fastende plasmaglukosenivå.

3. FORSKNINGSHYPOTESE: Nullhypotese: Det vil ikke være noen signifikant forskjell i endringen i kardiovaskulær risikoskår mellom studiegruppene i TRS på Clozapin med metabolsk syndrom.

Alternativ hypotese: Det vil være signifikant forskjell i endringen i kardiovaskulær risikoscore mellom studiegruppene i TRS på Clozapin med metabolsk syndrom.

4. MÅL: Primær

1. For å evaluere effekten av tillegg Aripiprazol på kardiometabolsk profil når det gjelder endring i Q RISK 3-score over en periode på 6 måneder hos pasienter med TRS på klozapin med metabolsk syndrom.

Sekundær

1. For å evaluere effekten av tillegget Aripiprazol i form av endring i LDL/HDL-forhold over en periode på 6 måneder hos pasienter med TRS på klozapin med metabolsk syndrom.
2. For å evaluere effekten av tilleggsbehandling av Aripiprazol versus Metformin på insulinresistens (HOMA IR) over en periode på 6 måneder hos pasienter med TRS på klozapin med metabolsk syndrom.
3. For å evaluere effekten av add-on Aripiprazol versus Metformin på hs-CRP over en periode på 6 måneder hos pasienter med TRS på Clozapin med Metabolic syndrom
4. For å evaluere sikkerheten til Clozapin, Aripiprazole og Metformin når det gjelder rapporterte bivirkninger.

METODOLOGI:

Studiepopulasjon og kvalifisering Studiepopulasjonen vil bestå av 60 pasienter med TRS (TRRIP-konsensuskriterier) på Clozapin monoterapi, som går på poliklinisk eller poliklinisk avdeling for psykiatri, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Verktøy som skal brukes:

1. QRISK3 2018-algoritmen - den brukes til å beregne kardiovaskulær risiko i de kommende 10 årene. Risikoen beregnes for deltakere mellom aldersgruppen 25 til 84 år etter å ha lagt inn informasjon som alder, høyde, BMI, vekt, lipidprofil, tidligere angina, CKD, migrene etc.
2. LDL/HDL-forhold - det vil bli beregnet fra lipidprofilnivåene.
3. Insulinresistens (HOMA IR) - I henhold til homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA IR) beregnes insulinresistens fra seruminsulinnivå og fastende glukosenivå.
4. hs CRP- Det vil bli målt med ELISA
5. PANSS-skala - Positiv negativ symptomskala for schizofreni brukes til å måle alvorlighetsgraden av positive symptomer, negative symptomer og generell psykopatologi hos pasienter med schizofreni.
6. CGI-SCH-skala - Clinical Global Impression for schizofreni er en skala som måler grunnlinjens alvorlighetsgrad av sykdom, global forbedring og effektindeksen.

7. Diet History Questionnaire - Det er et spørreskjema med 144 elementer som brukes til voksne for å kjenne dietthistorien til en person de siste 12 månedene. Skalaen er brukt for å standardisere kostholdet til deltakerne mellom studiegruppene.

   Studere design

   • Den foreslåtte studien er en parallell arm, åpen, randomisert, kontrollert studie som vil bli utført på pasienter med TRS på klozapinbehandling i mer enn 6 måneder. TRS-pasientene på Clozapin, som går til psykiatrien OPD, vil bli screenet for metabolsk syndrom ved å bruke NCEP ATP III-definisjon, og de som er diagnostisert som metabolsk syndrom vil bli registrert i studien. Ut av utvalget vil 60 pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene bli rekruttert til studien. Studien vil bli utført ved Institutt for psykiatri, AIIMS, Bhubaneswar, over en periode på 12 måneder. Skriftlig informert samtykke vil bli tatt fra den juridisk autoriserte representanten (LAR) etter å ha forklart målene og prosedyren for studien i detalj. Den detaljerte historien, relevante sosiodemografiske og kliniske data vil bli samlet inn i et strukturert journalskjema (CRF). Ved baseline vil QRISK3 bli brukt for å måle 10-års kardiovaskulær risikoscore. Serum Insulinnivå (for beregning av insulinresistens), høysensitivt C Reactive Protein (hs CRP) vil bli målt ved hjelp av ELISA-teknikk. Fastende plasmaglukose- og lipidprofil (totalkolesterol, triglyserid, LDL, HDL) vil bli målt. For å standardisere kostholdet til alle deltakerne, vil etterforskerne bruke Diet History Questionnaire ved baseline som vurderer kostholdet til en person det siste året. PANSS og CGI-SCH vil bli administrert for å bestemme alvorlighetsgraden av sykdommen.
   • Studieutvalget vil bli randomisert etter datagenererte tilfeldige tall i 1:1 allokeringsforhold, med hver gruppe bestående av 30 pasienter. Gruppe 1 vil få tilleggsbehandling med Aripiprazol i en dose på 10 mg/dag sammen med den pågående behandlingen med clozapin og Metformin 500 mg to ganger daglig. Gruppe 2 vil motta behandling som vanlig Metformin 500 mg to ganger daglig sammen med pågående Clozapin.
   • I studiepopulasjonen vil PANSS og CGI-SCH bli administrert på nytt ved slutten av 3 måneder og 6 måneder, for å evaluere endringen i poengsum innen hver gruppe og for å sammenligne endringen mellom de to gruppene.
   • Diet History Spørreskjema vil bli administrert til alle deltakerne etter 6 måneder.
   • QRISK 3, seruminsulin, hs CRP, lipidprofil, FBS vil bli administrert ved baseline og ved slutten av 6 måneder for å score endringene mellom de to gruppene.
   • Vurderingen før og etter behandling med QRISK 3, PANSS og CGI-SCH vil bli administrert av en psykiater, og seruminsulin, CRP vil bli utført av en farmakolog. Begge utfallsbedømmerne vil være blinde for behandlingstildelingen.

   Studievarighet - Studien vil bli gjennomført i en periode på 12 måneder. DETALJER OM INTERVENSJONER Standard behandling Pasientene som er randomisert til denne gruppen vil få Clozapin i vanlig dose sammen med Metformin 500 mg to ganger daglig.

   Tillegg for aripiprazol Pasientene som er randomisert til aripiprazolgruppen vil få aripiprazol i en stabil dose på 10 mg/dag i løpet av studieperioden som er på 24 uker sammen med Clozapin og Metformin 500 mg to ganger daglig.

8. Statistisk analyse:

   De kontinuerlige variablene (seruminsulin, serum hs CRP) vil bli presentert som gjennomsnitt og standardavvik og kategoriske data i prosent. Student t-test, Paired t-test, ANOVA vil bli brukt på parametriske data og Mann-Whitney og Wilcoxon signerte rang test vil bli brukt for ikke-parametriske data. For kategoriske data vil Fischers eksakte test bli brukt. Statistisk programvare SPSS versjon 22.0 vil bli brukt og p<0.05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

   Beregning av prøvestørrelse: Beregning av prøvestørrelse er gjort på grunnlag av forventet forskjell i kardiovaskulær risikoscoring (QRISK3), som er det primære utfallsmålet for vår studie. Prøvestørrelse på 23 per gruppe kan oppnå en kraft på 80 % for å oppdage forskjellen på 5 % i kardiovaskulær risikoscoring (QRISK3) mellom gruppene som vurderer standardavvik som 6,0 og signifikansnivå 0,05. Med tanke på en avgangsprosent på 25 %, vil 30 pasienter per gruppe rekrutteres.

9. Nyhet/innovasjon:

Metabolsk syndrom er en ny tilstand og er mer uttalt ved TRS. Håndtering av TRS er i seg selv et utfordrende problem der det eneste alternativet er Clozapin, dets bruk er ytterligere begrenset på grunn av behandlingsutviklet metabolsk syndrom. Det er begrenset mulighet for behandling av metabolsk syndrom ved TRS i den eksisterende litteraturen hentet fra de forskjellige randomiserte placebokontrollerte studiene. Denne studien vil evaluere effektiviteten og sikkerheten til Aripiprazol på de ulike metabolske parametrene hos TRS-pasienter på Clozapin med metabolsk syndrom.

10. Anvendelse/relevans av studien:

1. Hvis utfallsmålene viser en signifikant forbedring med tillegg av aripiprazol, kan tillegg av aripiprazol vurderes som et behandlingsalternativ for metabolsk syndrom hos pasienter med TRS på klozapin.
2. Aripiprazol har blitt brukt som et vellykket forsterkende middel med Clozapin i tilfeller av TRS, og derfor vil et enkelt middel være effektivt for ikke bare å redusere metabolsk syndrom, men også reduksjon av symptomprofil og reduserer dermed polyfarmasi.
3. Tilsetning av Aripiprazol kan også redusere dosen av klozapin for symptomkontroll, og dermed redusere andre klozapindoserelaterte bivirkninger.