Add-on Aripiprazol på kardiometabolisk profil ved behandling af resistent skizofreni: RCT

Skizofreni (SCZ) er en kronisk, alvorlig psykisk sygdom, der sædvanligvis har et uafbrudt forløb og er forbundet med en alvorlig social erhvervsmæssig forværring. Patienter med SCZ og andre alvorlige psykiske sygdomme oplever højere forekomst af fysisk morbiditet som hjerte-kar-sygdomme, vægtøgning, fedme, dyslipidæmi, diabetes mellitus og metabolisk syndrom sammenlignet med den generelle befolkning. Den forventede levetid for patienter med SCZ er reduceret med cirka 20 år end den almindelige befolkning på grund af kardiovaskulære sygdomme. Hos patienter med SCZ tyder data på, at 1 ud af hver 3 patienter har metabolisk syndrom, 1 ud af hver 2 patienter er overvægtige, 1 ud af 5 har signifikant hyperglykæmi og 2 ud af hver 5 patienter har dyslipidæmi. Atypiske antipsykotika som Olanzapin og Clozapin, der bruges til at behandle patienter med SCZ, har størst sammenhæng med fedme, metabolisk syndrom og andre kardiovaskulære komplikationer. En betydelig procentdel (25%) af patienter med SCZ har en tendens til at vise dårlig respons på antipsykotika, hvilket i sidste ende kræver Clozapin-behandling. Clozapin er den eneste amerikanske FDA-godkendte behandling for behandlingsresistent skizofreni (TRS), men omkring 28-45% af patienterne på langtidsbrug af Clozapin har til sidst en tendens til at udvikle metabolisk syndrom under behandlingsforløbet. Derfor er der behov for at søge efter lægemidler, som kan anvendes i kombination med Clozapin til behandling af Clozapin-induceret metabolisk syndrom. Metformin, et oralt hypoglykæmisk middel, har været en anbefalet behandling for type 2 diabetes mellitus og også for antipsykotisk induceret metabolisk syndrom. I en metanalyse af 4 RCT'er på TRS-patienter på Clozapin med metabolisk syndrom, har det vist sig, at add-on Metformin konsekvent viser sig at have overlegen effekt i forhold til placebo til at reducere metabolisk syndrom. Brug af metformin forårsager imidlertid subklinisk laktatacidose, og derfor er brugen af ​​det blevet frarådet hos patienter med nedsat leverfunktion, hjertesvigt og kronisk nyresygdom, da det kræver nøje overvågning af nyrefunktionstest og serum B12. Den nøjagtige varighed af metforminbehandling for antipsykotisk induceret metabolisk syndrom har været inkonsekvent. Derfor er der behov for at søge efter alternativer, som kan reducere Clozapin-associerede metaboliske bivirkninger sammen med gavnlige virkninger på psykopatologi i behandlingsresistente scenarier. Aripiprazol, en delvis D2-agonist og postsynaptisk D2-antagonist, bruges som et vellykket forstærkende middel i TRS. Hos patienter med skizofreni med metabolisk syndrom har tilføjelse af aripiprazol vist sig at være bedre end placebo med hensyn til at reducere metabolisk syndrom i en metanalyse af 4 RCT'er. De har målt biokemiske parametre som CRP, insulinresistens (HOMA IR), LDL/TG-forhold som resultatmål for at underbygge deres resultater.

I denne undersøgelse vil efterforskerne gerne evaluere effekten af ​​tilsætning på Aripiprazol til at reducere de metaboliske parametre hos patienter med TRS på Clozapin med metabolisk syndrom. I vores undersøgelse ville efterforskerne måle den kardiovaskulære risiko ved at beregne ændringen i QRISK3-score og de metaboliske parametre ved ændring i LDL/HDL-forhold, hs CRP, insulinresistens (HOMA IR) og fastende plasmaglukoseniveau.

3. FORSKNINGSHYPOTESE: Nulhypotese: Der vil ikke være nogen signifikant forskel i ændringen i kardiovaskulær risikoscore mellem undersøgelsesgrupperne i TRS på Clozapin med metabolisk syndrom.

Alternativ hypotese: Der vil være signifikant forskel i ændringen i kardiovaskulær risikoscore mellem undersøgelsesgrupperne i TRS på Clozapin med metabolisk syndrom.

4. MÅL: Primær

1. At evaluere effekten af ​​tilføjet Aripiprazol på kardiometabolisk profil i form af ændring i Q RISK 3-score over en periode på 6 måneder hos patienter med TRS på Clozapin med metabolisk syndrom.

Sekundær

1. For at evaluere effekten af ​​tilføjelse til Aripiprazol med hensyn til ændringen i LDL/HDL-forhold over en periode på 6 måneder hos patienter med TRS på Clozapin med metabolisk syndrom.
2. For at evaluere effekten af ​​tilføjelse af Aripiprazol versus Metformin på insulinresistens (HOMA IR) over en periode på 6 måneder hos patienter med TRS på Clozapin med metabolisk syndrom.
3. For at evaluere effekten af ​​tilføjelse af Aripiprazol versus Metformin på hs-CRP over en periode på 6 måneder hos patienter med TRS på Clozapin med Metabolisk syndrom
4. At evaluere sikkerheden af ​​Clozapin, Aripiprazol og Metformin i form af rapporterede bivirkninger.

METODOLOGI:

Undersøgelsespopulation og berettigelse Undersøgelsespopulationen vil bestå af 60 patienter med TRS (TRRIP-konsensuskriterier) på Clozapin-monoterapi, som går til den indlagte eller ambulante psykiatriafdeling, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Værktøjer, der skal bruges:

1. QRISK3 2018 algoritme - den bruges til at beregne den kardiovaskulære risiko i de kommende 10 år. Risikoen beregnes for deltagere mellem aldersgruppen 25 til 84 år efter indtastning af oplysninger som alder, højde, BMI, vægt, lipidprofil, tidligere angina, kronisk nyreinsufficiens, migræne osv.
2. LDL/HDL-forhold - det vil blive beregnet ud fra lipidprofilniveauerne.
3. Insulinresistens (HOMA IR) - Ifølge homøostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA IR) beregnes insulinresistens ud fra seruminsulinniveau og fastende glukoseniveau.
4. hs CRP- Det vil blive målt ved ELISA
5. PANSS-skala - Positiv negativ symptomskala for skizofreni bruges til at måle sværhedsgraden af ​​positive symptomer, negative symptomer og generel psykopatologi hos patienter med skizofreni.
6. CGI-SCH-skala - Clinical Global Impression for skizofreni er en skala, der måler sygdomsgraden, global forbedring og effektivitetsindekset.

7. Kosthistorie-spørgeskema - Det er et spørgeskema med 144 punkter, der bruges til voksne for at kende en persons kosthistorie i løbet af de sidste 12 måneder. Skalaen er blevet brugt til at standardisere deltagernes kost mellem undersøgelsesgrupperne.

   Studere design

   • Det foreslåede studie er et parallelarm, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg, som vil blive udført med patienter med TRS i behandling med clozapin i mere end 6 måneder. TRS-patienter på Clozapin, der behandler psykiatrien OPD, vil blive screenet for metabolisk syndrom ved hjælp af NCEP ATP III-definition, og de, der er diagnosticeret som metabolisk syndrom, vil blive optaget i undersøgelsen. Ud af stikprøven vil 60 patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, blive rekrutteret til undersøgelsen. Studiet vil blive udført i Department of Psychiatry, AIIMS, Bhubaneswar, over en periode på 12 måneder. Skriftligt informeret samtykke vil blive taget fra den juridisk autoriserede repræsentant (LAR) efter at have forklaret formålene og proceduren for undersøgelsen i detaljer. Den detaljerede historie, relevante sociodemografiske og kliniske data vil blive indsamlet i en struktureret sagsjournal (CRF). Ved baseline vil QRISK3 blive anvendt til at måle den 10-årige kardiovaskulære risikoscore. Seruminsulinniveau (til beregning af insulinresistens), højfølsomt C-reaktivt protein (hs CRP) vil blive målt ved ELISA-teknik. Fastende plasmaglukose- og lipidprofil (totalkolesterol, triglycerid, LDL, HDL) vil blive målt. For at standardisere kosten for alle deltagerne, vil efterforskerne bruge kosthistoriespørgeskemaet ved baseline, som vurderer en persons kost i løbet af det sidste år. PANSS og CGI-SCH vil blive administreret for at bestemme sygdommens grundlinje.
   • Studieprøven vil blive randomiseret ved computergenererede tilfældige tal i 1:1 tildelingsforhold, hvor hver gruppe består af 30 patienter. Gruppe 1 vil få tilføjet Aripiprazol i en dosis på 10 mg/dag sammen med den igangværende behandling med clozapin og Metformin 500 mg to gange dagligt. Gruppe 2 vil modtage behandling som sædvanlig Metformin 500 mg to gange dagligt sammen med igangværende Clozapin.
   • I undersøgelsespopulationen vil PANSS og CGI-SCH blive genadministreret efter 3 måneder og 6 måneder for at evaluere ændringen i score inden for hver gruppe og for at sammenligne ændringen mellem de to grupper.
   • Kosthistorie spørgeskema vil blive administreret til alle deltagere efter 6 måneder.
   • QRISK 3, seruminsulin, hs CRP, lipidprofil, FBS vil blive administreret ved baseline og ved udgangen af ​​6 måneder for at score ændringerne mellem de to grupper.
   • Vurderingen før og efter behandling med QRISK 3, PANSS og CGI-SCH vil blive administreret af en psykiater, og seruminsulin, CRP vil blive udført af en farmakolog. Begge resultatbedømmere vil være blinde over for behandlingstildelingen.

   Studievarighed - Undersøgelsen vil blive gennemført i en periode på 12 måneder. DETALJER OM INTERVENTIONER Standardbehandling De patienter, der er randomiseret til denne gruppe, vil modtage Clozapin i den sædvanlige dosis sammen med Metformin 500 mg to gange dagligt.

   Tilføjelse af aripiprazol Patienter, der er randomiseret til Aripiprazol-gruppen, vil modtage Aripiprazol i en stabil dosis på 10 mg/dag i undersøgelsesperioden, dvs. i 24 uger, sammen med Clozapin og Metformin 500 mg to gange dagligt.

8. Statistisk analyse:

   De kontinuerte variabler (seruminsulin, serum hs CRP) vil blive præsenteret som middelværdi og standardafvigelse og kategoriske data i procent. Student t-test, den parrede t-test, ANOVA vil blive anvendt på parametriske data, og Mann-Whitney og Wilcoxon signerede rang test vil blive anvendt for ikke-parametriske data. Til kategoriske data vil Fischers eksakte test blive brugt. Statistisk software SPSS version 22.0 vil blive brugt, og p<0.05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

   Prøvestørrelsesberegning: Prøvestørrelsesberegning er foretaget på baggrund af forventet forskel i kardiovaskulær risikoscoring (QRISK3), som er det primære resultatmål for vores undersøgelse. Prøvestørrelse på 23 pr. gruppe kan opnå en styrke på 80 % til at detektere forskellen på 5 % i kardiovaskulær risikoscoring (QRISK3) mellem grupperne, der betragter standardafvigelse som 6,0 og signifikansniveau 0,05. I betragtning af en nedslidning på 25 %, vil der blive rekrutteret 30 patienter pr. gruppe.

9. Nyhed/innovation:

Metabolisk syndrom er en ny tilstand, og det er mere udtalt ved TRS. Håndtering af TRS er i sig selv et udfordrende problem, hvor den eneste mulighed er Clozapin, dets brug er yderligere begrænset på grund af behandlingsfremkaldt metabolisk syndrom. Der er begrænset mulighed for behandling af metabolisk syndrom ved TRS i den eksisterende litteratur opnået fra de forskellige randomiserede placebokontrollerede forsøg. Denne undersøgelse vil evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Aripiprazol på de forskellige metaboliske parametre hos TRS-patienter på Clozapin med metabolisk syndrom.

10. Anvendelse/relevans af undersøgelsen:

1. Hvis resultatmålene viser en signifikant forbedring med tilføjelse af Aripiprazol, kan tilføjelse af Aripiprazol overvejes som en behandlingsmulighed for metabolisk syndrom hos patienter med TRS på clozapin.
2. Aripiprazol er blevet brugt som et succesfuldt forstærkende middel med Clozapin i tilfælde af TRS, derfor vil et enkelt middel være effektivt til ikke kun at reducere metabolisk syndrom, men også til at reducere symptomprofilen og derved reducere polyfarmaci.
3. Tilsætning af Aripiprazol kan også reducere dosis af clozapin til symptomkontrol og derved reducere andre clozapin dosisrelaterede bivirkninger.