치료 저항성 정신분열증의 심장대사 프로필에 대한 추가 아리피프라졸: RCT

정신분열증(Schizophrenia, SCZ)은 일반적으로 끊임없는 경과를 보이며 총체적인 사회 직업적 퇴화와 관련된 만성 중증 정신 질환입니다. SCZ 및 기타 심각한 정신 질환 환자는 일반 인구에 비해 심혈관 질환, 체중 증가, 비만, 이상 지질 혈증, 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 신체 이환율이 더 높습니다. SCZ 환자의 기대 수명은 심혈관 질환으로 인해 일반 인구보다 약 20년 단축됩니다. SCZ 환자의 데이터에 따르면 환자 3명 중 1명은 대사 증후군이 있고, 환자 2명 중 1명은 과체중이며, 5명 중 1명은 상당한 고혈당증이 있고, 환자 5명 중 2명은 이상지질혈증이 있습니다. SCZ 환자를 치료하는 데 사용되는 올란자핀 및 클로자핀과 같은 비정형 항정신병약은 비만, 대사 증후군 및 기타 심혈관 합병증과 가장 높은 연관성이 있습니다. SCZ 환자의 상당 비율(25%)은 항정신병약에 대한 반응이 좋지 않은 경향이 있어 결국 클로자핀 치료가 필요합니다. 클로자핀은 치료 저항성 정신분열증(TRS)에 대해 미국 FDA 승인을 받은 유일한 치료제이지만 장기간 클로자핀을 사용한 환자의 약 28-45%가 치료 과정 중에 결국 대사 증후군이 발생하는 경향이 있습니다. 따라서, 클로자핀에 의한 대사증후군의 치료를 위해 클로자핀과 병용할 수 있는 약물에 대한 탐색이 필요하다. 경구 혈당 강하제인 메트포르민은 제2형 당뇨병 및 항정신병 유발 대사 증후군에 권장되는 치료제입니다. 대사 증후군이 있는 클로자핀 치료를 받는 TRS 환자에 대한 4건의 RCT 메타 분석에서 추가 메트포르민이 대사 증후군 감소에 있어 위약보다 우수한 효능을 갖는 것으로 일관되게 밝혀졌습니다. 그러나 메트포르민 사용은 무증상 유산산증을 유발하므로 신기능 검사 및 혈청 B12의 면밀한 모니터링이 필요하기 때문에 간 장애, 심부전 및 만성 신장 질환 환자에게는 사용이 권장되지 않습니다. 항정신병약 유발 대사 증후군에 대한 메트포르민 치료의 정확한 기간은 일관성이 없습니다. 따라서 치료 저항성 시나리오에서 정신 병리학에 대한 유익한 효과와 함께 클로자핀 관련 대사 부작용을 줄일 수 있는 대안을 찾을 필요가 있습니다. 부분 D2 작용제이자 시냅스후 D2 길항제인 아리피프라졸은 TRS에서 성공적인 증강제로 사용됩니다. 대사 증후군을 동반한 정신분열증 환자에서 아리피프라졸을 추가하는 것이 4개의 RCT의 메타분석에서 대사 증후군을 감소시키는 데 있어 위약보다 우수한 것으로 나타났습니다. 그들은 결과를 입증하기 위한 결과 측정으로 CRP, 인슐린 저항성(HOMA IR), LDL/TG 비율과 같은 생화학적 매개변수를 측정했습니다.

이 연구에서 조사관은 대사 증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS 환자의 대사 매개변수를 감소시키는 아리피프라졸에 대한 추가 효과를 평가하고자 합니다. 우리 연구에서 조사관은 QRISK3 점수의 변화와 LDL/HDL 비율, hs CRP, 인슐린 저항성(HOMA IR) 및 공복 혈장 포도당 수준의 변화에 ​​따른 대사 매개변수를 계산하여 심혈관 위험을 측정했습니다.

3. 연구 가설: 귀무 가설: 대사증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS의 연구 그룹 간에 심혈관 위험 점수의 변화에 ​​유의한 차이가 없을 것입니다.

대안 가설: 대사 증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS의 연구 그룹 간에 심혈관 위험 점수의 변화에 ​​상당한 차이가 있을 것입니다.

4. 목표: 기본

1. 대사 증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS 환자에서 6개월 동안 Q RISK 3 점수의 변화 측면에서 심혈관 대사 프로필에 대한 추가 아리피프라졸의 효과를 평가합니다.

중고등 학년

1. 대사 증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS 환자에서 6개월 동안 LDL/HDL 비율의 변화 측면에서 아리피프라졸 추가 효과를 평가합니다.
2. 대사 증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS 환자에서 6개월 동안 인슐린 저항성(HOMA IR)에 대한 추가 아리피프라졸 대 메트포르민의 효과를 평가합니다.
3. 대사 증후군이 있는 클로자핀에 대한 TRS 환자의 hs-CRP에 대한 추가 아리피프라졸 대 메트포르민의 효과를 평가하기 위해
4. 보고된 부작용 측면에서 클로자핀, 아리피프라졸 및 메트포르민의 안전성을 평가합니다.

방법론:

연구 모집단 및 적격성 연구 모집단은 Clozapine 단독 요법에 대한 TRS(TRIP 합의 기준) 환자 60명으로 구성되며, Bhubaneswar에 있는 All India Institute of Medical Sciences의 정신과 입원 환자 또는 외래 환자 부서에 참석합니다.

사용할 도구:

1. QRISK3 2018 알고리즘 - 향후 10년 동안의 심혈관 위험을 계산하는 데 사용됩니다. 나이, 키, BMI, 체중, 지질 프로필, 협심증 과거력, CKD, 편두통 등과 같은 정보를 입력한 후 25세에서 84세 사이의 참가자에 대해 위험도가 계산됩니다.
2. LDL/HDL 비율 - 지질 프로필 수준에서 계산됩니다.
3. 인슐린 저항성(HOMA IR) - 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA IR)에 따르면 인슐린 저항성은 혈청 인슐린 수치와 공복 혈당 수치로부터 계산됩니다.
4. hs CRP- ELISA로 측정
5. PANSS 척도 - 정신분열병에 대한 양성 음성 증상 척도는 정신분열증 환자의 양성 증상, 음성 증상 및 일반 정신병리의 중증도를 측정하는 데 사용됩니다.
6. CGI-SCH 척도-정신분열증에 대한 임상적 전반적 인상은 질병의 기준 중증도, 전반적인 개선 및 효능 지수를 측정하는 척도입니다.

7. 식이력 설문지 - 지난 12개월 동안 사람의 식이력을 알기 위해 성인이 사용하는 144개 항목의 설문지입니다. 이 척도는 연구 그룹 간 참가자의 식단을 표준화하기 위해 사용되었습니다.

   연구 설계

   • 제안된 연구는 6개월 이상 클로자핀 치료를 받고 있는 TRS 환자를 대상으로 병행군, 공개 라벨, 무작위, 통제 시험입니다. 정신과 OPD에 참석하는 Clozapine의 TRS 환자는 NCEP ATP III 정의를 사용하여 대사 증후군에 대해 선별되고 대사 증후군으로 진단된 환자는 연구에 등록됩니다. 샘플 중에서 포함 및 제외 기준을 충족하는 60명의 환자가 연구를 위해 모집될 것입니다. 이 연구는 부바네스와르에 있는 AIIMS의 정신과에서 12개월에 걸쳐 수행될 예정입니다. 연구의 목적과 절차를 자세히 설명한 후 법적 대리인(LAR)으로부터 서면 동의서를 받습니다. 자세한 병력, 관련 사회 인구 통계 및 임상 데이터는 구조화된 사례 기록 양식(CRF)으로 수집됩니다. 기준선에서 QRISK3는 10년 심혈관 위험 점수를 측정하는 데 적용될 것입니다. 혈청 인슐린 수치(인슐린 저항성 계산용), 고감도 C 반응성 단백질(hs CRP)은 ELISA 기술로 측정됩니다. 공복 혈장 포도당 및 지질 프로필(총 콜레스테롤, 트리글리세리드, LDL, HDL) 수준이 측정됩니다. 모든 참가자의 식단을 표준화하기 위해 조사관은 지난 1년 동안 사람의 식단을 평가하는 기준선에서 식단 기록 설문지를 사용합니다. PANSS 및 CGI-SCH는 질병의 기준 중증도를 결정하기 위해 시행됩니다.
   • 연구 샘플은 1:1 할당 비율로 컴퓨터 생성 난수로 무작위 배정되며 각 그룹은 30명의 환자로 구성됩니다. 그룹 1은 클로자핀 및 메트포르민 500mg 1일 2회 치료와 함께 아리피프라졸 10mg/일 추가 투여를 받게 됩니다. 그룹 2는 진행중인 클로자핀과 함께 하루에 두 번 Metformin 500 mg을 평소처럼 치료할 것입니다.
   • 연구 모집단에서 PANSS 및 CGI-SCH는 각 그룹 내 점수 변화를 평가하고 두 그룹 간의 변화를 비교하기 위해 3개월 및 6개월 말에 재투여됩니다.
   • 식이력 설문지는 6개월 후에 모든 참가자에게 시행됩니다.
   • QRISK 3, 혈청 인슐린, hs CRP, 지질 프로필, FBS는 두 그룹 간의 변화를 점수화하기 위해 기준선과 6개월 말에 투여됩니다.
   • QRISK 3, PANSS 및 CGI-SCH를 사용한 치료 전후 평가는 정신과 의사가, 혈청 인슐린 CRP는 약리학자가 수행합니다. 두 결과 평가자는 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

   연구 기간 - 연구는 12개월 동안 수행됩니다. 치료의 세부 사항 이 그룹에 무작위로 배정된 환자는 하루에 두 번 Metformin 500mg과 함께 일반적인 용량의 Clozapine을 투여받습니다.

   아리피프라졸 추가 아리피프라졸군에 무작위 배정된 환자들은 클로자핀 및 메트포르민 500mg 1일 2회와 함께 24주간의 연구 기간 동안 아리피프라졸 10mg/일의 안정적인 용량을 투여받게 됩니다.

8. 통계 분석:

   연속 변수(혈청 인슐린, 혈청 hs CRP)는 평균 및 표준 편차 및 범주형 데이터(백분율)로 표시됩니다. 모수적 데이터에는 Student t-test, paired t-test, ANOVA가 적용되고 비모수적 데이터에는 Mann-Whitney and Wilcoxon signed rank test가 적용됩니다. 범주형 데이터의 경우 Fischer의 정확 검정이 사용됩니다. 통계 소프트웨어 SPSS 버전 22.0이 사용되며 p< 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

   샘플 크기 계산: 샘플 크기 계산은 본 연구의 주요 결과 측정인 심혈관 위험 점수(QRISK3)의 예상 차이를 기반으로 수행되었습니다. 그룹당 23개의 샘플 크기는 표준 편차를 6.0으로 고려하고 유의 수준을 0.05로 간주하는 그룹 간의 심혈관 위험 점수(QRISK3)에서 5%의 차이를 탐지하기 위해 80%의 검정력을 달성할 수 있습니다. 25%의 감소율을 고려하여 그룹당 30명의 환자를 모집합니다.

9. 참신/혁신:

대사 증후군은 새로운 질환이며 TRS에서 더 두드러집니다. TRS의 관리는 그 자체로 클로자핀이 유일한 옵션인 도전적인 문제이며 치료 응급 대사 증후군으로 인해 사용이 더욱 제한됩니다. 다양한 무작위 위약 대조 시험에서 얻은 기존 문헌에서 TRS의 대사 증후군 치료에 대한 옵션은 제한적입니다. 본 연구는 대사증후군이 있는 클로자핀을 복용하는 TRS 환자의 다양한 대사 매개변수에 대한 아리피프라졸의 효능과 안전성을 평가할 것입니다.

10. 연구의 적용 가능성/관련성:

1. 결과 측정에서 아리피프라졸 추가로 유의한 개선이 나타나는 경우 클로자핀에 TRS가 있는 환자의 대사 증후군에 대한 치료 옵션으로 아리피프라졸 추가를 고려할 수 있습니다.
2. 아리피프라졸은 TRS의 경우 클로자핀과 함께 성공적인 증강제로 사용되어 왔기 때문에 단일 제제가 대사 증후군을 줄이는 데 효과적일 뿐만 아니라 증상 프로파일을 감소시켜 다약제를 줄일 수 있습니다.
3. 아리피프라졸의 추가는 또한 증상 조절을 위한 클로자핀의 용량을 감소시켜 다른 클로자핀 용량 관련 부작용을 감소시킬 수 있습니다.