Adición de aripiprazol en el perfil cardiometabólico en la esquizofrenia resistente al tratamiento: ECA

La esquizofrenia (SCZ) es una enfermedad mental crónica grave que suele tener un curso incesante y se asocia con un grave deterioro sociolaboral. Los pacientes de SCZ y otras enfermedades mentales graves experimentan una mayor prevalencia de morbilidad física como enfermedades cardiovasculares, aumento de peso, obesidad, dislipidemia, diabetes mellitus y síndrome metabólico en comparación con la población general. La esperanza de vida de los pacientes con SCZ se reduce en aproximadamente 20 años que la población general debido a las morbilidades cardiovasculares. En pacientes con SCZ, los datos sugieren que 1 de cada 3 pacientes tiene síndrome metabólico, 1 de cada 2 pacientes tiene sobrepeso, 1 de cada 5 tiene hiperglucemia significativa y 2 de cada 5 pacientes tiene dislipidemia. Los antipsicóticos atípicos como la olanzapina y la clozapina utilizados para tratar pacientes con SCZ tienen la mayor asociación con la obesidad, el síndrome metabólico y otras complicaciones cardiovasculares. Un porcentaje significativo (25%) de pacientes con SCZ tiende a mostrar una pobre respuesta a los antipsicóticos, eventualmente requiriendo tratamiento con Clozapina. La clozapina es el único tratamiento aprobado por la FDA de EE. UU. para la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS), pero alrededor del 28-45 % de los pacientes que usan clozapina a largo plazo eventualmente tienden a desarrollar síndrome metabólico durante el curso del tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad de buscar fármacos que puedan usarse en combinación con clozapina para el tratamiento del síndrome metabólico inducido por clozapina. La metformina, un agente hipoglucemiante oral, ha sido un tratamiento recomendado para la diabetes mellitus tipo 2 y también para el síndrome metabólico inducido por antipsicóticos. En un metanálisis de 4 ECA en pacientes con TRS que toman clozapina con síndrome metabólico, se encontró que la metformina añadida tiene consistentemente una eficacia superior al placebo para reducir el síndrome metabólico. Sin embargo, el uso de metformina causa acidosis láctica subclínica y, por lo tanto, se desaconseja su uso en pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, ya que requiere una estrecha monitorización de las pruebas de función renal y B12 sérica. La duración exacta del tratamiento con metformina para el síndrome metabólico inducido por antipsicóticos ha sido inconsistente. Por lo tanto, existe la necesidad de buscar alternativas que puedan reducir los efectos secundarios metabólicos asociados con la clozapina junto con los efectos beneficiosos sobre la psicopatología en escenarios resistentes al tratamiento. El aripiprazol, un agonista parcial de D2 y un antagonista postsináptico de D2, se usa como agente potenciador exitoso en TRS. En pacientes con esquizofrenia con síndrome metabólico, se encontró que el aripiprazol adicional es superior al placebo en la reducción del síndrome metabólico en un metanálisis de 4 ECA. Han medido parámetros bioquímicos como CRP, resistencia a la insulina (HOMA IR), relación LDL/TG como medidas de resultado para corroborar sus hallazgos.

En este estudio, a los investigadores les gustaría evaluar el efecto de agregar aripiprazol en la reducción de los parámetros metabólicos en pacientes con SRT que toman clozapina con síndrome metabólico. En nuestro estudio, los investigadores medirían el riesgo cardiovascular calculando el cambio en la puntuación QRISK3 y los parámetros metabólicos mediante el cambio en la relación LDL/HDL, PCR hs, resistencia a la insulina (HOMA IR) y nivel de glucosa plasmática en ayunas.

3. HIPÓTESIS DE LA INVESTIGACIÓN: Hipótesis nula: No habrá una diferencia significativa en el cambio en la puntuación de riesgo cardiovascular entre los grupos de estudio en TRS con clozapina con síndrome metabólico.

Hipótesis alternativa: habrá una diferencia significativa en el cambio en la puntuación de riesgo cardiovascular entre los grupos de estudio en TRS con clozapina con síndrome metabólico.

4. OBJETIVOS: Primaria

1. Evaluar el efecto del aripiprazol adicional en el perfil cardiometabólico en términos de cambio en la puntuación Q RISK 3 durante un período de 6 meses en pacientes con TRS en tratamiento con clozapina con síndrome metabólico.

Secundario

1. Evaluar el efecto del complemento de Aripiprazol en términos del cambio en la relación LDL/HDL durante un período de 6 meses en pacientes con TRS en Clozapina con síndrome metabólico.
2. Evaluar el efecto de aripiprazol adicional frente a metformina sobre la resistencia a la insulina (HOMA IR) durante un período de 6 meses en pacientes con SRT tratados con clozapina con síndrome metabólico.
3. Evaluar el efecto del complemento de aripiprazol frente a metformina sobre la PCR-as durante un período de 6 meses en pacientes con SRT tratados con clozapina con síndrome metabólico
4. Evaluar la seguridad de Clozapina, Aripiprazol y Metformina en términos de eventos adversos informados.

METODOLOGÍA:

Población del estudio y elegibilidad La población del estudio estará compuesta por 60 pacientes con TRS (criterios de consenso TRRIP) en monoterapia con clozapina, que asisten al departamento de psiquiatría para pacientes hospitalizados o ambulatorios, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Herramientas a utilizar:

1. Algoritmo QRISK3 2018: se utiliza para calcular el riesgo cardiovascular en los próximos 10 años. El riesgo se calcula para participantes entre el grupo de edad de 25 a 84 años después de ingresar información como edad, altura, IMC, peso, perfil de lípidos, antecedentes de angina, ERC, migraña, etc.
2. Ratio LDL/HDL- se calculará a partir de los niveles del perfil lipídico.
3. Resistencia a la insulina (HOMA IR): según el modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA IR), la resistencia a la insulina se calcula a partir del nivel de insulina sérica y el nivel de glucosa en ayunas.
4. hs PCR- Se medirá por ELISA
5. Escala PANSS: la escala de síntomas negativos positivos para la esquizofrenia se utiliza para medir la gravedad de los síntomas positivos, los síntomas negativos y la psicopatología general en pacientes con esquizofrenia.
6. Escala CGI-SCH- Impresión Clínica Global para la esquizofrenia es una escala que mide la gravedad basal de la enfermedad, la mejoría global y el índice de eficacia.

7. Cuestionario de historial dietético: es un cuestionario de 144 elementos que se utiliza en adultos para conocer el historial dietético de una persona durante los últimos 12 meses. La escala se ha utilizado con el fin de estandarizar la dieta de los participantes entre los grupos de estudio.

   Diseño del estudio

   • El estudio propuesto es un ensayo controlado, aleatorizado, abierto, de brazos paralelos que se llevará a cabo en pacientes con TRS en tratamiento con clozapina durante más de 6 meses. Los pacientes con TRS en clozapina, que asisten a psiquiatría OPD serán evaluados para síndrome metabólico utilizando la definición NCEP ATP III y aquellos que son diagnosticados como síndrome metabólico se inscribirán en el estudio. De la muestra, se reclutarán para el estudio 60 pacientes que cumplan los criterios de inclusión y exclusión. El estudio se llevará a cabo en el Departamento de Psiquiatría, AIIMS, Bhubaneswar, durante un período de 12 meses. Se tomará el consentimiento informado por escrito del representante legalmente autorizado (LAR) después de explicar detalladamente los objetivos y el procedimiento del estudio. El historial detallado, los datos sociodemográficos y clínicos relevantes se recopilarán en un formulario estructurado de registro de casos (CRF). Al inicio del estudio, se aplicará QRISK3 para medir la puntuación de riesgo cardiovascular a 10 años. El nivel de insulina sérica (para el cálculo de la resistencia a la insulina), la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs CRP) se medirá mediante la técnica ELISA. Se medirá la glucosa plasmática en ayunas y el perfil de lípidos (colesterol total, triglicéridos, LDL, HDL). Con el fin de estandarizar la dieta de todos los participantes, los investigadores utilizarán el Cuestionario de historial dietético en la línea de base que evalúa la dieta de una persona durante el último año. Se administrarán PANSS y CGI-SCH para determinar la gravedad inicial de la enfermedad.
   • La muestra del estudio se aleatorizará mediante números aleatorios generados por computadora en una proporción de asignación de 1:1, con cada grupo compuesto por 30 pacientes. El grupo 1 recibirá aripiprazol adicional a una dosis de 10 mg/día junto con el tratamiento en curso de clozapina y metformina de 500 mg dos veces al día. El Grupo 2 recibirá el tratamiento habitual Metformina 500 mg dos veces al día junto con Clozapina en curso.
   • En la población del estudio, se volverán a administrar PANSS y CGI-SCH al final de los 3 y 6 meses, para evaluar el cambio en las puntuaciones dentro de cada grupo y comparar el cambio entre los dos grupos.
   • El Cuestionario de Historial de Dieta se administrará a todos los participantes después de 6 meses.
   • El QRISK 3, insulina sérica, hs CRP, perfil de lípidos, FBS se administrará al inicio y al final de los 6 meses para puntuar los cambios entre los dos grupos.
   • La calificación previa y posterior al tratamiento con QRISK 3, PANSS y CGI-SCH será administrada por un psiquiatra, y la insulina sérica, PCR, será realizada por un farmacólogo. Ambos evaluadores de resultado estarán cegados a la asignación del tratamiento.

   Duración del estudio: el estudio se llevará a cabo durante un período de 12 meses. DETALLES DE LAS INTERVENCIONES Atención estándar Los pacientes asignados al azar a este grupo recibirán clozapina en la dosis habitual junto con metformina 500 mg dos veces al día.

   Adición de aripiprazol Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de aripiprazol recibirán aripiprazol en una dosis estable de 10 mg/día durante el período de estudio que es de 24 semanas junto con clozapina y metformina 500 mg dos veces al día.

8. Análisis estadístico:

   Las variables continuas (insulina sérica, PCR hs sérica) se presentarán como media y desviación estándar y los datos categóricos en porcentaje. La prueba t de Student, la prueba t pareada, ANOVA se aplicarán a los datos paramétricos y la prueba de rango con signo de Mann-Whitney y Wilcoxon se aplicará a los datos no paramétricos. Para datos categóricos se utilizará la prueba exacta de Fischer. Se utilizará el software estadístico SPSS Versión 22.0 y se considerará estadísticamente significativo p< 0,05.

   Cálculo del tamaño de la muestra: el cálculo del tamaño de la muestra se realizó sobre la base de la diferencia esperada en la puntuación del riesgo cardiovascular (QRISK3), que es la medida de resultado principal de nuestro estudio. El tamaño de la muestra de 23 por grupo puede alcanzar un poder del 80 % para detectar la diferencia del 5 % en la puntuación de riesgo cardiovascular (QRISK3) entre los grupos, considerando la desviación estándar de 6,0 y el nivel de significancia de 0,05. Considerando una tasa de deserción del 25%, se reclutarán 30 pacientes por grupo.

9. Novedad/Innovación:

El síndrome metabólico es una condición emergente y es más pronunciado en TRS. El manejo de TRS es en sí mismo un problema desafiante donde la única opción es la clozapina, su uso está más limitado debido al síndrome metabólico emergente del tratamiento. Existe una opción limitada para el tratamiento del síndrome metabólico en TRS en la literatura existente obtenida de los diversos ensayos aleatorios controlados con placebo. El presente estudio evaluará la eficacia y seguridad de aripiprazol en los diversos parámetros metabólicos en pacientes con SRT tratados con clozapina con síndrome metabólico.

10. Aplicabilidad/Relevancia del estudio:

1. Si las medidas de resultado muestran una mejora significativa con la adición de aripiprazol, entonces se puede considerar la adición de aripiprazol como una opción de tratamiento para el síndrome metabólico en pacientes con TRS en tratamiento con clozapina.
2. El aripiprazol se ha utilizado como un agente potenciador exitoso con clozapina en casos de TRS, por lo tanto, un solo agente será efectivo no solo para reducir el síndrome metabólico sino también para reducir el perfil de síntomas, lo que reduce la polifarmacia.
3. La adición de aripiprazol también puede reducir la dosis de clozapina para el control de los síntomas, reduciendo así otros efectos adversos relacionados con la dosis de clozapina.