Dodatek arypiprazolu do profilu kardiometabolicznego w schizofrenii opornej na leczenie: RCT

Schizofrenia (SCZ) to przewlekła ciężka choroba psychiczna, zwykle o nieustannym przebiegu i związana z poważnym pogorszeniem społeczno-zawodowym. Pacjenci z SCZ i innymi ciężkimi chorobami psychicznymi doświadczają większej częstości chorobowości fizycznej, takiej jak choroby układu krążenia, przyrost masy ciała, otyłość, dyslipidemia, cukrzyca i zespół metaboliczny w porównaniu z populacją ogólną. Oczekiwana długość życia pacjentów z SCZ jest krótsza o około 20 lat niż w populacji ogólnej z powodu chorób sercowo-naczyniowych. U pacjentów z SCZ dane sugerują, że 1 na 3 pacjentów ma zespół metaboliczny, 1 na 2 pacjentów ma nadwagę, 1 na 5 pacjentów ma znaczną hiperglikemię, a 2 na 5 pacjentów dyslipidemię. Atypowe leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina i klozapina, stosowane w leczeniu pacjentów z SCZ, mają największy związek z otyłością, zespołem metabolicznym i innymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Znaczny odsetek (25%) pacjentów z SCZ ma tendencję do wykazywania słabej odpowiedzi na leki przeciwpsychotyczne, co ostatecznie wymaga leczenia klozapiną. Klozapina jest jedynym zatwierdzonym przez amerykańską FDA lekiem na schizofrenię oporną na leczenie (TRS), ale u około 28-45% pacjentów długotrwale stosujących klozapinę ostatecznie rozwija się zespół metaboliczny w trakcie leczenia. Stąd istnieje potrzeba poszukiwania leków, które można by stosować w połączeniu z klozapiną w leczeniu zespołu metabolicznego indukowanego przez klozapinę. Metformina, doustny lek hipoglikemizujący, jest zalecanym leczeniem cukrzycy typu 2, a także zespołu metabolicznego wywołanego lekami przeciwpsychotycznymi. W metaanalizie 4 RCT z udziałem pacjentów z TRS leczonych klozapiną z zespołem metabolicznym stwierdzono, że metformina stosowana jako dodatek ma wyższą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu zespołu metabolicznego. Jednak stosowanie metforminy powoduje subkliniczną kwasicę mleczanową i dlatego odradza się jej stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek, ponieważ wymaga ścisłego monitorowania czynności nerek i surowicy B12. Dokładny czas trwania leczenia metforminą zespołu metabolicznego wywołanego lekami przeciwpsychotycznymi był niespójny. W związku z tym istnieje potrzeba poszukiwania alternatywy, która może zmniejszyć metaboliczne skutki uboczne związane z klozapiną wraz z korzystnym wpływem na psychopatologię w scenariuszach opornych na leczenie. Arypiprazol, częściowy agonista D2 i postsynaptyczny antagonista D2, jest stosowany jako skuteczny środek wzmacniający w TRS. W metaanalizie 4 RCT u pacjentów ze schizofrenią z zespołem metabolicznym arypiprazol stosowany jako dodatek okazał się skuteczniejszy od placebo w zmniejszaniu zespołu metabolicznego. Zmierzyli parametry biochemiczne, takie jak CRP, insulinooporność (HOMA IR), stosunek LDL/TG jako miary wyniku, aby uzasadnić swoje ustalenia.

W tym badaniu badacze chcieliby ocenić wpływ dodatku arypiprazolu na obniżenie parametrów metabolicznych u pacjentów z TRS na klozapinie z zespołem metabolicznym. W naszym badaniu badacze mierzyli ryzyko sercowo-naczyniowe, obliczając zmianę wyniku QRISK3 i parametrów metabolicznych na podstawie zmiany stosunku LDL/HDL, hs CRP, insulinooporności (HOMA IR) i poziomu glukozy w osoczu na czczo.

3. HIPOTEZA BADAWCZA: Hipoteza zerowa: Nie będzie istotnej różnicy w zmianie wyniku ryzyka sercowo-naczyniowego między grupami badanymi w TRS na klozapinie z zespołem metabolicznym.

Hipoteza alternatywna: będzie istotna różnica w zmianie wyniku ryzyka sercowo-naczyniowego między grupami badanymi w TRS na klozapinie z zespołem metabolicznym.

4. CELE: Podstawowe

1. Ocena wpływu dodatku arypiprazolu na profil kardiometaboliczny w zakresie zmiany wyniku Q RISK 3 w okresie 6 miesięcy u pacjentów z TRS leczonych klozapiną z zespołem metabolicznym.

Wtórny

1. Ocena wpływu dodatku arypiprazolu na zmianę stosunku LDL/HDL w okresie 6 miesięcy u pacjentów z TRS na klozapinie z zespołem metabolicznym.
2. Ocena wpływu dodatku arypiprazolu w porównaniu z metforminą na insulinooporność (HOMA IR) w okresie 6 miesięcy u pacjentów z TRS leczonych klozapiną z zespołem metabolicznym.
3. Ocena wpływu dodanego arypiprazolu w porównaniu z metforminą na hs-CRP w okresie 6 miesięcy u pacjentów z TRS na klozapinę z zespołem metabolicznym
4. Ocena bezpieczeństwa klozapiny, arypiprazolu i metforminy pod kątem zgłaszanych zdarzeń niepożądanych.

METODOLOGIA:

Populacja badana i kwalifikowalność Populacja badana będzie się składać z 60 pacjentów z TRS (kryteria konsensusu TRRIP) przyjmujących klozapinę w monoterapii, uczęszczających na szpitalny lub ambulatoryjny oddział psychiatrii All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Narzędzia, których należy użyć:

1. Algorytm QRISK3 2018 - służy do obliczania ryzyka sercowo-naczyniowego w ciągu najbliższych 10 lat. Ryzyko jest obliczane dla uczestników w wieku od 25 do 84 lat po wprowadzeniu informacji takich jak wiek, wzrost, BMI, waga, profil lipidowy, przebyta angina, przewlekła choroba nerek, migrena itp.
2. Stosunek LDL/HDL – zostanie obliczony na podstawie poziomów profilu lipidowego.
3. Insulinooporność (HOMA IR) — zgodnie z homeostatycznym modelem oceny insulinooporności (HOMA IR) insulinooporność oblicza się na podstawie poziomu insuliny w surowicy i poziomu glukozy na czczo.
4. hs CRP- Będzie mierzone metodą ELISA
5. Skala PANSS – Skala pozytywnych objawów negatywnych dla schizofrenii służy do pomiaru nasilenia objawów pozytywnych, negatywnych i ogólnej psychopatologii u pacjentów ze schizofrenią.
6. Skala CGI-SCH – Clinical Global Impression dla schizofrenii to skala, która mierzy wyjściową ciężkość choroby, ogólną poprawę i wskaźnik skuteczności.

7. Kwestionariusz Historii Diety - Jest to kwestionariusz składający się ze 144 pozycji, stosowany u dorosłych w celu poznania historii diety danej osoby w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Skala została wykorzystana w celu ujednolicenia diety uczestników pomiędzy badanymi grupami.

   Projekt badania

   • Proponowane badanie jest równoległym ramieniem, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, które zostanie przeprowadzone u pacjentów z TRS leczonych klozapiną przez ponad 6 miesięcy. Pacjenci z TRS przyjmujący klozapinę, uczęszczający na oddział psychiatryczny OPD, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem zespołu metabolicznego przy użyciu definicji NCEP ATP III, a ci, u których zdiagnozowano zespół metaboliczny, zostaną włączeni do badania. Spośród próby do badania zostanie zrekrutowanych 60 pacjentów spełniających kryteria włączenia i wyłączenia. Badanie zostanie przeprowadzone na Wydziale Psychiatrii AIIMS w Bhubaneswar przez okres 12 miesięcy. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od przedstawiciela ustawowego (LAR) po szczegółowym wyjaśnieniu celów i procedury badania. Szczegółowa historia, istotne dane socjodemograficzne i kliniczne zostaną zebrane w ustrukturyzowanym formularzu dokumentacji przypadku (CRF). Na początku badania QRISK3 zostanie zastosowany do pomiaru 10-letniej oceny ryzyka sercowo-naczyniowego. Poziom insuliny w surowicy (do obliczenia oporności na insulinę), wysokoczułe białko C-reaktywne (hs CRP) zostanie zmierzony techniką ELISA. Zostanie zmierzony poziom glukozy w osoczu na czczo i profil lipidowy (cholesterol całkowity, trójglicerydy, LDL, HDL). W celu ujednolicenia diety wszystkich uczestników, badacze wykorzystają Kwestionariusz Historii Diety na początku badania, który ocenia dietę danej osoby na przestrzeni ostatniego roku. PANSS i CGI-SCH zostaną podane w celu określenia wyjściowej ciężkości choroby.
   • Próba badana zostanie zrandomizowana za pomocą generowanych komputerowo liczb losowych w stosunku alokacji 1:1, przy czym każda grupa będzie składać się z 30 pacjentów. Grupa 1 otrzyma dodatkowo arypiprazol w dawce 10 mg/dobę wraz z trwającym leczeniem klozapiną i metforminą 500 mg dwa razy dziennie. Grupa 2 będzie otrzymywać jak zwykle leczenie metforminą 500 mg dwa razy dziennie wraz z trwającą klozapiną.
   • W badanej populacji PANSS i CGI-SCH zostaną ponownie podane pod koniec 3 i 6 miesięcy, aby ocenić zmianę wyników w każdej grupie i porównać zmianę między dwiema grupami.
   • Kwestionariusz historii diety zostanie podany wszystkim uczestnikom po 6 miesiącach.
   • QRISK 3, insulina w surowicy, hs CRP, profil lipidowy, FBS zostaną podane na początku i pod koniec 6 miesięcy w celu oceny zmian między dwiema grupami.
   • Ocena przed i po leczeniu za pomocą QRISK 3, PANSS i CGI-SCH zostanie przeprowadzona przez psychiatrę, a insulina w surowicy i CRP zostaną wykonane przez farmakologa. Obaj oceniający wynik będą ślepi na przydział leczenia.

   Czas trwania badania - Badanie będzie prowadzone przez okres 12 miesięcy. SZCZEGÓŁY INTERWENCJI Standard opieki Pacjenci przydzieleni losowo do tej grupy będą otrzymywali klozapinę w zwykłej dawce wraz z metforminą 500 mg dwa razy dziennie.

   Dodanie arypiprazolu Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej arypiprazol będą otrzymywać arypiprazol w stałej dawce 10 mg/dobę w okresie badania, czyli przez 24 tygodnie, razem z klozapiną i metforminą w dawce 500 mg dwa razy na dobę.

8. Analiza statystyczna:

   Zmienne ciągłe (insulina w surowicy, hs CRP w surowicy) zostaną przedstawione jako średnia i odchylenie standardowe oraz dane kategoryczne w procentach. Test t-Studenta, test t dla par, ANOVA zostaną zastosowane do danych parametrycznych, a test rang ze znakami Manna-Whitneya i Wilcoxona zostanie zastosowany do danych nieparametrycznych. W przypadku danych kategorycznych zastosowany zostanie dokładny test Fischera. Wykorzystane zostanie oprogramowanie statystyczne SPSS w wersji 22.0, a p<0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne.

   Obliczenie wielkości próby: Obliczenie wielkości próby przeprowadzono na podstawie oczekiwanej różnicy w punktacji ryzyka sercowo-naczyniowego (QRISK3), która jest główną miarą wyniku naszego badania. Wielkość próby 23 na grupę może osiągnąć moc 80%, aby wykryć różnicę 5% w punktacji ryzyka sercowo-naczyniowego (QRISK3) między grupami, biorąc pod uwagę odchylenie standardowe jako 6,0 i poziom istotności 0,05. Biorąc pod uwagę współczynnik ścierania wynoszący 25%, zostanie zrekrutowanych 30 pacjentów na grupę.

9. Nowość/innowacja:

Zespół metaboliczny jest stanem pojawiającym się i jest bardziej wyraźny w TRS. Leczenie TRS samo w sobie jest trudnym problemem, gdzie jedyną opcją jest klozapina, a jej zastosowanie jest dodatkowo ograniczone z powodu zespołu metabolicznego związanego z leczeniem. Istnieje ograniczona możliwość leczenia zespołu metabolicznego w TRS w istniejącej literaturze pochodzącej z różnych randomizowanych badań kontrolowanych placebo. Niniejsze badanie będzie oceniać skuteczność i bezpieczeństwo arypiprazolu w odniesieniu do różnych parametrów metabolicznych u pacjentów z zespołem metabolicznym TRS leczonych klozapiną.

10. Możliwość zastosowania/istotność badania:

1. Jeśli pomiary wyników wskazują na znaczną poprawę po dodaniu arypiprazolu, wówczas można rozważyć dodanie arypiprazolu jako opcji leczenia zespołu metabolicznego u pacjentów z TRS przyjmujących klozapinę.
2. Arypiprazol był stosowany jako skuteczny środek wzmacniający z klozapiną w przypadkach TRS, stąd pojedynczy środek będzie skuteczny nie tylko w zmniejszaniu zespołu metabolicznego, ale także w zmniejszaniu profilu objawów, a tym samym zmniejsza polipragmazję.
3. Dodanie arypiprazolu może również zmniejszyć dawkę klozapiny w celu opanowania objawów, zmniejszając w ten sposób inne działania niepożądane związane z dawką klozapiny.