Aripiprazol Complementar no Perfil Cardiometabólico na Esquizofrenia Resistente ao Tratamento: RCT

A esquizofrenia (SCZ) é uma doença mental crônica grave, geralmente com um curso ininterrupto e associada à grave deterioração sócio-ocupacional. Pacientes com SCZ e outras doenças mentais graves apresentam maior prevalência de morbidade física, como doenças cardiovasculares, ganho de peso, obesidade, dislipidemia, diabetes mellitus e síndrome metabólica, em comparação com a população em geral. A expectativa de vida dos pacientes com SCZ é reduzida em aproximadamente 20 anos em relação à população em geral devido às morbidades cardiovasculares. Em pacientes com SCZ, os dados sugerem que 1 em cada 3 pacientes tem síndrome metabólica, 1 em cada 2 pacientes tem excesso de peso, 1 em cada 5 tem hiperglicemia significativa e 2 em cada 5 pacientes tem dislipidemia. Os antipsicóticos atípicos, como a olanzapina e a clozapina, usados ​​para tratar pacientes com SCZ, têm maior associação com obesidade, síndrome metabólica e outras complicações cardiovasculares. Porcentagem significativa (25%) de pacientes com SCZ tende a apresentar má resposta aos antipsicóticos, eventualmente necessitando de tratamento com clozapina. A clozapina é o único tratamento aprovado pela FDA dos EUA para esquizofrenia resistente ao tratamento (TRS), mas cerca de 28-45% dos pacientes em uso prolongado de clozapina eventualmente tendem a desenvolver síndrome metabólica durante o curso do tratamento. Portanto, existe a necessidade de pesquisar drogas que possam ser usadas em combinação com Clozapina para o tratamento da síndrome metabólica induzida por Clozapina. A metformina, um agente hipoglicemiante oral, tem sido um tratamento recomendado para diabetes mellitus tipo 2 e também para síndrome metabólica induzida por antipsicóticos. Em uma metanálise de 4 RCTs em pacientes com TRS em uso de Clozapina com síndrome metabólica, verificou-se que a adição de Metformina consistentemente apresenta eficácia superior ao placebo na redução da síndrome metabólica. No entanto, o uso de metformina causa acidose láctica subclínica e, portanto, seu uso foi desencorajado em pacientes com insuficiência hepática, insuficiência cardíaca e doença renal crônica, pois requer monitoramento rigoroso do teste de função renal e soro B12. A duração exata do tratamento com metformina para a síndrome metabólica induzida por antipsicóticos tem sido inconsistente. Portanto, existe a necessidade de buscar alternativas que possam reduzir os efeitos colaterais metabólicos associados à clozapina, juntamente com efeitos benéficos na psicopatologia em cenários resistentes ao tratamento. O aripiprazol, um agonista D2 parcial e antagonista D2 pós-sináptico, é usado como um agente potencializador bem-sucedido na STR. Em pacientes com esquizofrenia com síndrome metabólica, o Aripiprazol adicionado foi superior ao placebo na redução da síndrome metabólica em uma metanálise de 4 ECRs. Eles mediram parâmetros bioquímicos como PCR, resistência à insulina (HOMA IR), relação LDL/TG como medidas de resultado para substanciar suas descobertas.

Neste estudo, os investigadores gostariam de avaliar o efeito da adição de Aripiprazol na redução dos parâmetros metabólicos em pacientes de TRS em Clozapina com síndrome metabólica. Em nosso estudo, os investigadores mediriam o risco cardiovascular calculando a alteração no escore QRISK3 e os parâmetros metabólicos por alteração na relação LDL/HDL, PCR hs, resistência à insulina (HOMA IR) e nível de glicose plasmática em jejum.

3. HIPÓTESE DE PESQUISA: Hipótese nula: Não haverá diferença significativa na mudança no escore de risco cardiovascular entre os grupos de estudo em TRS em Clozapina com síndrome metabólica.

Hipótese alternativa: Haverá diferença significativa na mudança no escore de risco cardiovascular entre os grupos de estudo em TRS em clozapina com síndrome metabólica.

4. OBJETIVOS: Primário

1. Avaliar o efeito da adição de Aripiprazol no perfil cardiometabólico em termos de alteração no escore Q RISK 3 durante um período de 6 meses em pacientes com TRS em uso de clozapina com síndrome metabólica.

Secundário

1. Avaliar o efeito da adição de Aripiprazol em termos de alteração na relação LDL/HDL durante um período de 6 meses em pacientes com STR em uso de clozapina com síndrome metabólica.
2. Avaliar o efeito da adição de Aripiprazol versus Metformina na resistência à insulina (HOMA IR) durante um período de 6 meses em pacientes com TRS em uso de Clozapina com síndrome metabólica.
3. Avaliar o efeito da adição de Aripiprazol versus Metformina na PCR-us durante um período de 6 meses em pacientes com STR em uso de Clozapina com síndrome metabólica
4. Avaliar a segurança de Clozapina, Aripiprazol e Metformina em termos de eventos adversos relatados.

METODOLOGIA:

População e Elegibilidade do Estudo A população do estudo será composta por 60 pacientes com TRS (critérios de consenso TRRIP) em monoterapia com Clozapina, atendidos no departamento de internação ou ambulatório de Psiquiatria, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Ferramentas a serem utilizadas:

1. Algoritmo QRISK3 2018 - é usado para calcular o risco cardiovascular nos próximos 10 anos. O risco é calculado para participantes entre a faixa etária de 25 a 84 anos após inserir informações como idade, altura, IMC, peso, perfil lipídico, histórico de angina, DRC, enxaqueca etc.
2. Relação LDL/HDL - será calculada a partir dos níveis do perfil lipídico.
3. Resistência à insulina (HOMA IR) - De acordo com o Modelo Homeostático de Avaliação da Resistência à Insulina (HOMA IR), a resistência à insulina é calculada a partir do nível sérico de insulina e do nível de glicose em jejum.
4. hs PCR- Será dosado por ELISA
5. Escala PANSS - A escala de sintomas negativos positivos para esquizofrenia é usada para medir a gravidade dos sintomas positivos, sintomas negativos e psicopatologia geral em pacientes com esquizofrenia.
6. A escala CGI-SCH-Clinical Global Impression for schizophrenia é uma escala que mede a gravidade basal da doença, a melhora global e o índice de eficácia.

7. Questionário de Histórico de Dieta - É um questionário de 144 itens usado em adultos para conhecer o histórico de dieta de uma pessoa nos últimos 12 meses. A escala tem sido utilizada com o objetivo de padronizar a alimentação dos participantes entre os grupos de estudo.

   Design de estudo

   • O estudo proposto é um estudo de braço paralelo, aberto, randomizado e controlado que será conduzido em pacientes com TRS em tratamento com clozapina por mais de 6 meses. Os pacientes TRS em uso de clozapina, que frequentam psiquiatria OPD, serão triados para síndrome metabólica usando a definição NCEP ATP III e aqueles que forem diagnosticados como síndrome metabólica serão incluídos no estudo. Da amostra, 60 pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão recrutados para o estudo. O estudo será realizado no Departamento de Psiquiatria, AIIMS, Bhubaneswar, durante um período de 12 meses. O consentimento informado por escrito será obtido do representante legalmente autorizado (LAR) após explicação detalhada dos objetivos e procedimentos do estudo. A história detalhada, dados sociodemográficos e clínicos relevantes serão coletados em um formulário de registro de caso estruturado (CRF). Na linha de base, o QRISK3 será aplicado para medir o escore de risco cardiovascular de 10 anos. O nível sérico de insulina (para cálculo da resistência à insulina), proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR hs) será medido pela técnica de ELISA. Glicose plasmática em jejum e perfil lipídico (colesterol total, triglicerídeos, LDL, HDL) serão medidos. A fim de padronizar a dieta de todos os participantes, os investigadores usarão o Questionário de Histórico da Dieta na linha de base, que avalia a dieta de uma pessoa no último ano. PANSS e CGI-SCH serão administrados para determinar a gravidade da linha de base da doença.
   • A amostra do estudo será randomizada por números aleatórios gerados por computador na proporção de alocação de 1:1, com cada grupo composto por 30 pacientes. O Grupo 1 receberá Aripiprazol adjuvante na dose de 10 mg/dia juntamente com o tratamento contínuo com clozapina e Metformina 500 mg duas vezes ao dia. O Grupo 2 receberá o tratamento usual Metformina 500 mg duas vezes ao dia juntamente com Clozapina em andamento.
   • Na população do estudo, PANSS e CGI-SCH serão readministrados ao final de 3 meses e 6 meses, para avaliar a mudança nas pontuações dentro de cada grupo e comparar a mudança entre os dois grupos.
   • O Questionário de Histórico de Dieta será administrado a todos os participantes após 6 meses.
   • O QRISK 3, insulina sérica, hs PCR, perfil lipídico, FBS serão administrados no início e ao final de 6 meses para pontuar as mudanças entre os dois grupos.
   • A classificação pré e pós-tratamento usando QRISK 3, PANSS e CGI-SCH será administrada por um psiquiatra, e a insulina sérica, CRP será feita por um farmacologista. Ambos os avaliadores de resultados estarão cegos para a alocação do tratamento.

   Duração do estudo - O estudo será conduzido por um período de 12 meses. DETALHES DAS INTERVENÇÕES Padrão de cuidado Os pacientes que forem randomizados para este grupo receberão a Clozapina na dose habitual juntamente com Metformina 500mg duas vezes ao dia.

   Acrescentar aripiprazol Os pacientes randomizados para o grupo Aripiprazol receberão Aripiprazol em uma dose estável de 10 mg/dia durante o período de estudo de 24 semanas junto com Clozapina e Metformina 500 mg duas vezes ao dia.

8. Análise estatística:

   As variáveis ​​contínuas (insulina sérica, PCR-us sérica) serão apresentadas como média e desvio padrão e os dados categóricos em porcentagem. Para dados paramétricos será aplicado o teste t de Student, teste t pareado, ANOVA e para dados não paramétricos será aplicado o teste de Mann-Whitney e Wilcoxon. Para dados categóricos, será utilizado o teste exato de Fischer. Será utilizado o software estatístico SPSS Versão 22.0 e será considerado estatisticamente significativo p< 0,05.

   Cálculo do tamanho da amostra: O cálculo do tamanho da amostra foi feito com base na diferença esperada na pontuação do risco cardiovascular (QRISK3), que é a principal medida de desfecho do nosso estudo. O tamanho amostral de 23 por grupo pode atingir um poder de 80% para detectar a diferença de 5% no escore de risco cardiovascular (QRISK3) entre os grupos considerando desvio padrão de 6,0 e nível de significância de 0,05. Considerando uma taxa de atrito de 25%, serão recrutados 30 pacientes por grupo.

9. Novidade/Inovação:

A síndrome metabólica é uma condição emergente e é mais pronunciada na STR. O manejo do TRS é em si uma questão desafiadora, onde a única opção sendo a clozapina, seu uso é ainda mais limitado por causa da síndrome metabólica emergente do tratamento. Há opções limitadas para o tratamento da síndrome metabólica em TRS na literatura existente obtida de vários ensaios randomizados controlados por placebo. O presente estudo avaliará a eficácia e a segurança do Aripiprazol nos vários parâmetros metabólicos em pacientes com STR em Clozapina com síndrome metabólica.

10. Aplicabilidade/Relevância do estudo:

1. Se as medidas de resultado mostrarem uma melhora significativa com a adição de aripiprazol, então a adição de aripiprazol pode ser considerada como uma opção de tratamento para síndrome metabólica em pacientes com TRS em uso de clozapina.
2. O aripiprazol tem sido usado como um agente potencializador bem-sucedido com clozapina em casos de SRT, portanto, um único agente será eficaz não apenas na redução da síndrome metabólica, mas também na redução do perfil de sintomas, reduzindo assim a polifarmácia.
3. A adição de Aripiprazol também pode reduzir a dosagem de clozapina para controle dos sintomas, reduzindo assim outros efeitos adversos relacionados à dose de clozapina.