OCV、TCV、MRの併用試験

研究者は、MR+TCV、MR+OCV、OCV+TCV などのワクチンのさまざまな組み合わせに対する抗体応答の潜在的な干渉を評価するために、非盲検の無作為対照研究デザインを使用します。 この研究は、バングラデシュのダッカの都市部に住む生後 12 か月から 59 か月の子供を対象に実施されます。 以前に OCV、TCV、および MR を受け取っていない子供は、対象となります。

仮説：

ＯＣＶ、ＴＣＶ、およびＭＲを異なる組み合わせで同時投与した後のセロコンバージョンは、ワクチンのみを投与した後のセロコンバージョンよりも劣っていない。

研究活動:

スクリーニングと適格性評価:

研究スタッフは、研究に登録するために参加者をフィールドオフィスに招待します。 同意された場合は、現地事務所で親/保護者から書面による同意が得られます。 臨床評価が行われる。 スクリーニング後、適格な参加者は、適格基準と一致した後、さまざまなアームでのワクチン接種に登録されます。 書面による同意が得られたら、各参加者に研究 ID が提供されます。

インフォームド コンセント 親/保護者は、試験固有の手順を実行する前に、最新の承認済みインフォームド コンセント フォームに署名し、日付を記入する必要があります。 親/保護者には、保持のために署名済みの同意書のコピーが提供されます。

登録 潜在的な参加者はワクチン接種場所に出席します。 到着時に、包含/除外基準が評価されます。 ワクチン接種前に身体検査を行います。 その後、参加者は経口コレラワクチン (OCV)、V. cholerae に対する Euvichol-Plus によるワクチン接種を受けます。腸チフス共役ワクチン（TCV）、S. TyphiのTypbar-TCV。はしかと風疹の MR ワクチンと血液サンプル (2 ～ 3 ml) は、予防接種の前に免疫学的アッセイのために収集されます。 すべての詳細は eCRF に記録されます。 6つのアームの無作為化（下記参照）に基づいて、適切なワクチンが訓練を受けた研究スタッフ（TSS）によって投与されます。

6 つの研究部門:

アーム A: OCV のみ アーム B: TCV のみ アーム C: MR のみ アーム D: MR と TCV の併用 アーム E: MR と OCV の併用 アーム F: TCV と OCV の併用

1. 訪問 1: 0 日目

   • 研究手順を両親/保護者に説明した後、研究スタッフは子供が研究に参加する資格があることを確認します。 子供が適格である場合、両親/保護者から子供の研究への参加について書面によるインフォームドコンセントが得られます。 親/保護者が同意した場合、参加者識別番号 (PID) が子供に割り当てられます。
   • 参加者の関連する人口統計および臨床情報が eCRF に取り込まれます。
   • 静脈穿刺によって子供から血液サンプル (2-3 ml) を収集します。
   • 上記のように無作為化されたプロセスを通じて研究参加者を研究グループに割り当てます。
   • 指定された研究群による研究ワクチンの1回目の投与（表1）。 2つのワクチンの同時投与に関して、参加者は、各ワクチン接種後の即時の副作用またはアナフィラキシー反応を監視するために30分間観察されます。
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。 また、ワクチン接種後 7 日以内に有害事象が発生した場合は、すぐに連絡するよう求められます。

2. 訪問 2: 28 日目 (+7)

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • 静脈穿刺によって子供から血液サンプル (2-3 ml) を収集します。
   • A（OCVのみ）、E（MR + OCV）、F（TCV + OCV）の子供には、OCVワクチンの2回目の接種が行われます。
   • 子供を30分間観察して、ワクチンに対する即時の副作用またはアナフィラキシー反応を監視します.
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。 また、ワクチン接種後 7 日以内に有害事象が発生した場合は、すぐに連絡するよう求められます。

3. 訪問 3: 56 日目 (+7)

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • 腕 A (OCV のみ)、E (MR + OCV)、および F (TCV + OCV) の静脈穿刺を介して子供から血液サンプル (2-3 ml) を収集します。
   • MRワクチンの初回接種は、A群（OCVのみ）、B群（TCVのみ）、F群（TCV + OCV）の子供に接種されます。
   • 子供を30分間観察して、ワクチンに対する即時の副作用またはアナフィラキシー反応を監視します.
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。 また、ワクチン接種後 7 日以内に有害事象が発生した場合は、すぐに連絡するよう求められます。

4. 訪問 4: 84 日目 (+7)

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • 腕 A (OCV のみ)、B (TCV のみ)、および F (TCV + OCV) の静脈穿刺を介して子供から血液サンプル (2-3 ml) を収集します。
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。

5. 訪問 5: 180 日目 (+7)

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • MR ワクチンの 2 回目の接種は、腕 C (MR のみ)、D (MR + TCV)、および E (MR + OCV) の子供に行われます。
   • 子供を30分間観察して、ワクチンに対する即時の副作用またはアナフィラキシー反応を監視します.
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。 また、ワクチン接種後 7 日以内に有害事象が発生した場合は、すぐに連絡するよう求められます。

6. 訪問 6: 208 日目 (+7):

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • 静脈穿刺アーム C (MR のみ)、D (MR + TCV)、および E (MR + OCV) を介して子供から血液サンプル (2-3 ml) を収集します。
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。

7. 訪問 7: 236 日目 (+7)

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • MR ワクチンの 2 回目の接種は、腕 A (OCV のみ)、B (TCV のみ)、および F (OCV + TCV) の子供に行われます。
   • 子供を30分間観察して、ワクチンに対する即時の副作用またはアナフィラキシー反応を監視します.
   • 参加者とその保護者には、次回の訪問スケジュールが通知されます。 また、ワクチン接種後 7 日以内に有害事象が発生した場合は、すぐに連絡するよう求められます。

8. 訪問 8: 264 日目 (+7)

   • 参加者の下痢、発熱、他のワクチンの受領などの臨床情報は eCRF に記録されます。
   • 静脈穿刺アーム A (OCV のみ)、B (TCV のみ)、および F (OCV + TCV) を介して子供から血液サンプル (2-3 ml) を収集します。

実験室の試金:

殺菌アッセイ V. cholerae O1 (El Tor Inaba; T19479 株; El Tor Ogawa; X25049 株) に対する血清の殺菌抗体は、マイクロタイターアッセイによって評価されます。 殺ビブリ力価は、細菌増殖の 50% 阻害を引き起こす最高希釈として定義されます。 異なる日の時点の標本の 2 倍連続希釈は、各プレートで重複して並べてテストされます。 力価は、各テストに含まれる参照血清検体に関連して調整され、さまざまな機会での分析間の変動を補正します。 各サンプルに起因する抗ビブリオ性抗体力価は、2 回の測定の平均であり、参照血清または試験血清のいずれについても 2 倍希釈を超えて変動することは許されません。 より大きな変動が観察された場合、テストは繰り返されます。 免疫化前と免疫化後の標本の間の力価の4倍以上の増加は、セロコンバージョンを表すと見なされます。 変動を制御するために、テスト プレートには、陽性対照としてコレラ患者からプールされた回復期血清サンプルが含まれます (コレラ患者からの標本のコレクションからプールされた O1 Ogawa および O1 Inaba)。 ポジティブ コントロールとネガティブ コントロールの両方を使用し、すべてのサンプルを 3 通でテストします。

0、28、および 56 日目に、アーム A (OCV のみ)、E (MR + OCV)、および F (TCV + OCV) の参加者に対して、殺菌アッセイが実施されます。

抗Vi-IgG抗体の測定 血液サンプルは、標準操作手順（SOP）に従って、訓練を受けた研究スタッフによって処理および保管されるために検査室に輸送されます。 血漿/血清は保存され、ワクチン接種者の誘導された免疫応答を測定するために使用されます。 実行される主な検査技術は、市販のアッセイ (VaccZyme、The Binding Site) を使用して、抽出された血漿サンプルに対して実行される抗 Vi 抗体 ELISA です。 このアッセイは、製造元の指示に従って実行されます。

アッセイは、B (TCV のみ)、D (MR + TCV)、および F (TCV + OCV) のアームの参加者に対して、0 日目と 28 日目に実施されます。

麻疹および風疹 IgG 抗体力価 麻疹抗体 (IgG) は、市販の酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) キット (Hycor Biomedical GmbH、ドイツ、カッセル、またはその他の入手可能なキット) を使用して測定されます。 抗風疹ＩｇＧはまた、イタリアのＤｉａｓｏｒｉｎ ｓ．ｒ．ｌ．からのＥＬＩＳＡキットまたは任意の他の利用可能なキットを使用して検出される。 各アッセイの標準曲線の実行と定量値は、曲線を外挿して決定されます。 ネガティブおよびポジティブコントロール（それぞれのヒト血清がキットに付属しています）は、アッセイの品質管理として各アッセイで実行されます。 IgG抗体のカットオフレベル、MRの防御レベルおよび非防御レベルは、製造元のガイドラインに従って決定されました。

アッセイは、アームA（OCVのみ）、B（TCVのみ）、C（MRのみ）、D（MR+TCV）、E（MR+OCV）、およびF（TCV+OCV）の参加者に対して実施されます。 (A、B、および F の腕の場合は 0、84、および 264 日目。C、D、および E の腕の場合は 0、28、および 208 日目)。

セロコンバージョンの定義 腸チフス（TCV）のセロコンバージョン：TCV 受領後 0 日目から 28 日目までの抗 Vi IgG 抗体力価の 4 倍以上の上昇。

コレラのセロコンバージョン：OCV の 1 回目および 2 回目の投与を受けてから 0 日目から 28 日目までの抗ビブリオ性抗体力価の 4 倍以上の上昇。

麻疹および風疹ワクチンのセロコンバージョン：

麻疹および風疹ワクチンの1回目および2回目の接種を受けてから0日目から28日目までのIgG抗体価の4倍以上の上昇。 ワクチン接種後に抗体を有する、ワクチン接種前に検出可能な抗体を欠く検体は、セロコンバージョンとみなされる。

安全性報告:

安全性モニタリング アナフィラキシー反応の 30 分間の観察期間の後、治験担当医師は、対応する CRF にワクチンに対する潜在的な反応の存在を記録します。

有害事象の記録、監視および報告 各研究クリニックの訪問中に、研究スタッフは、前回の研究訪問以降に参加者が経験した可能性のある有害事象（AE）について両親に質問します。 この情報は、対応する CRF に記録されます。 報告された AE は AE フォームに記録されます。 AEフォームには、イベントの説明、発症時間、重症度の評価、研究製品との関係、およびイベントの解決/安定化の時間が含まれます。 有害事象の報告期間は、いずれかのワクチンの各投与後 7 日間です。

このプロジェクトのために、icddr,b の ERC によって 4 ～ 5 人のメンバーからなるデータ安全監視委員会 (DSMB) が構築されます。 これは、ERC のメンバー、icddr,b のスタッフ、およびバングラデシュの他の機関の個人で構成されます。 DSMB のメンバーは、この研究には一切関与しません。

DSMB の主な責任は、収集された AE を盲検下または非盲検下でレビュ​​ーして安全性を評価し、治験実施に関する推奨事項を提供し、分析結果に基づいて治験依頼者に調整することです。

ワクチンと AE との関係の解釈は、イベントの種類、イベントとワクチン投与の時間との関係、ワクチンの既知の生物学、および研究者の医学的判断に基づいて行われます。

ワクチン投与後 30 日以内に発生したすべての SAE は、通知から 24 時間以内に DSMB に報告されます。 医学的フォローアップを含むより詳細なレポートフォームが完成し、最短期間内に DSMB に送信されます。

ワクチン接種後 30 日後、研究期間中、すべての SAE が CRF に記録されます。 参加者は、解決するまで、またはイベントが安定していると見なされるまで、医学的に資格のある調査員によって追跡されます。

サンプルサイズの計算と結果:

研究者らは、バングラデシュのダッカで生後 12 か月から 59 か月の子供を対象に、MR、OCV、および TCV ワクチンの同時投与に関する非盲検無作為対照非劣性試験を実施することを提案しています。 前述のワクチンのいずれも受けていない子供は、研究に含まれます。 各研究群に必要な子供の数は異なり、各併用投与群のサンプルサイズは、より控えめな推定値 (つまり、コンポーネントワクチンに必要な 2 つのサンプルサイズのうち大きい方) によって決定されます。 MR の場合、MR にセロコンバージョンする子供の割合が麻疹で約 75%、風疹で約 95%、非劣性マージンが 10%、減少率が 20% であると仮定すると、1 グループあたり 250 人の子供が 80 人に必要になります。 % 検出力と 97.5% の片側信頼水準。 OCV の場合、OCV のセロコンバージョンを行う子供の割合が約 70%、非劣性マージンが 10% および 20% の減少率であると仮定すると、グループあたり 413 人の子供が 80% の検出力と 97.5% の一方的な計算に必要になります。信頼レベル。 TCV の場合、TCV のセロコンバージョンを行う子供の割合が約 80%、非劣性マージンが 10% および 20% の減少率であると仮定すると、グループあたり 314 人の子供が 80% の検出力および 97.5% の片側性に必要となります。信頼レベル。 サンプルサイズの計算に基づいて、合計 2117 人の子供が異なるアームに割り当てられます。