Együttes alkalmazás OCV, TCV és MR vizsgálata

A vizsgálók nyílt elrendezésű, randomizált, ellenőrzött vizsgálati tervet fognak alkalmazni, hogy felmérjék az antitestválaszok lehetséges interferenciáját különböző vakcinák kombinációi esetében, mint például az MR+TCV, az MR+OCV és az OCV+TCV. A vizsgálatot 12-59 hónapos gyermekek körében végzik Dakka Banglades városi területein. A gyermekek akkor jogosultak a felvételre, ha korábban nem kaptak OCV-t, TCV-t és MR-t.

Hipotézis:

Az OCV, TCV és MR különböző kombinációkban történő együttes beadását követő szerokonverzió nem rosszabb, mint a vakcinák önmagában történő beadását követő szerokonverzió.

Tanulmányi tevékenységek:

Szűrés és alkalmassági értékelés:

A vizsgálati személyzet meghívja a résztvevőket a helyszíni irodákba, hogy beiratkozzanak a vizsgálatba. Megállapodás esetén írásos hozzájárulást kell kérni a szülőtől/gondviselőtől a területi irodában. Klinikai vizsgálatot fognak végezni. A szűrést követően a jogosult résztvevőt a jogosultsági kritériumoknak való megfelelést követően különböző karokban be kell oltani. Minden résztvevő megkapja a vizsgálati azonosítót, miután megkapta a tájékozott írásos beleegyezését.

Tájékozott beleegyezés A szülőnek/gondviselőnek személyesen alá kell írnia és kelteznie kell a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat legfrissebb jóváhagyott változatát, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást végrehajtana. A szülő/gondviselő megkapja az aláírt beleegyező nyilatkozat másolatát megőrzésük érdekében.

Jelentkezés A potenciális résztvevők az oltási helyszínre látogatnak. Érkezéskor értékelik a befogadási/kizárási kritériumokat. Az oltás előtt fizikális vizsgálatot kell végezni. A résztvevőt ezután orális koleravakcinával (OCV), Euvichol-Plusszal oltják be V. cholerae ellen; tífusz konjugált vakcina (TCV), Typbar-TCV S. Typhi ellen; Az oltás előtt kanyaró és rubeola elleni MR-oltást, valamint vérmintát (2-3 ml) veszünk immunológiai vizsgálathoz. Minden részlet rögzítésre kerül az eCRF-ben. A hat kar (lásd alább) véletlenszerű besorolása alapján a megfelelő vakcinát egy képzett vizsgálati személyzet (TSS) adja be.

Hat tanulmányi kar:

A kar: csak OCV B kar: csak TCV C kar: csak MR D kar: MR és TCV együttadása E kar: MR és OCV együttes adása F kar: TCV és OCV együttes adása

1. 1. látogatás: 0. nap

   • Miután a vizsgálati eljárást ismertette a szülőkkel/gondviselőkkel, a vizsgálati személyzet megerősíti, hogy a gyermek jogosult a vizsgálatban való részvételre. Ha a gyermek jogosult, a szülőktől/gondviselőktől írásos beleegyezést kell beszerezni gyermekük vizsgálatban való részvételéhez. Ha a szülők/gondviselő beleegyezik, a gyermek számára résztvevői azonosító számot (PID) rendelnek.
   • A résztvevők vonatkozó demográfiai és klinikai adatait az eCRF rögzíti.
   • Vegyen vérmintát (2-3 ml) a gyermektől vénapunkcióval.
   • A fent leírtak szerint véletlen besorolásos eljárással rendelje hozzá a vizsgálati résztvevőt a vizsgálati csoporthoz.
   • A vizsgálati vakcinák 1. dózisának beadása a kijelölt vizsgálati kar szerint (1. táblázat). Két vakcina együttadása esetén a résztvevőket 30 percig megfigyelik, hogy minden egyes oltás után azonnali mellékhatásokat vagy anafilaxiás reakciókat figyeljenek meg.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról. Arra is felkérik őket, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba, ha az oltást követő 7 napon belül bármilyen nemkívánatos esemény jelentkezik.

2. 2. látogatás: 28. nap (+7)

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Vegyen vérmintát (2-3 ml) a gyermektől vénapunkcióval
   • Az OCV vakcina második adagját az A (csak OCV), E (MR + OCV) és F (TCV + OCV) gyermekeknek adják be.
   • Figyelje meg a gyermeket 30 percig, hogy figyelemmel kísérje az oltással kapcsolatos azonnali mellékhatásokat vagy anafilaxiás reakciókat.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról. Arra is felkérik őket, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba, ha az oltást követő 7 napon belül bármilyen nemkívánatos esemény jelentkezik.

3. 3. látogatás: 56. nap (+7)

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Vegyen vérmintát (2-3 ml) a gyermektől vénapunkcióval az A (csak OCV), az E (MR + OCV) és az F (TCV + OCV) karokra.
   • Az MR vakcina első adagját az A (csak OCV), B (csak TCV) és F (TCV + OCV) karok gyermekei kapják.
   • Figyelje meg a gyermeket 30 percig, hogy figyelemmel kísérje az oltással kapcsolatos azonnali mellékhatásokat vagy anafilaxiás reakciókat.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról. Arra is felkérik őket, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba, ha az oltást követő 7 napon belül bármilyen nemkívánatos esemény jelentkezik.

4. 4. látogatás: 84. nap (+7)

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Vegyen vérmintát (2-3 ml) a gyermektől vénapunkcióval az A (csak OCV), a B (csak TCV) és az F (TCV + OCV) karokra.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról.

5. 5. látogatás: 180. nap (+7)

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Az MR vakcina második adagját a C (csak MR), D (MR + TCV) és E (MR + OCV) karok gyermekei kapják.
   • Figyelje meg a gyermeket 30 percig, hogy figyelemmel kísérje az oltással kapcsolatos azonnali mellékhatásokat vagy anafilaxiás reakciókat.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról. Arra is felkérik őket, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba, ha az oltást követő 7 napon belül bármilyen nemkívánatos esemény jelentkezik.

6. 6. látogatás: 208. nap (+7):

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Vegyünk vérmintát (2-3 ml) a gyermektől a C (csak MR), D (MR + TCV) és E (MR + OCV) vénapunkciós karokon keresztül.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról.

7. 7. látogatás: 236. nap (+7)

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Az MR vakcina második adagját az A (csak OCV), B (csak TCV) és F (OCV + TCV) karok gyermekei kapják.
   • Figyelje meg a gyermeket 30 percig, hogy figyelemmel kísérje az oltással kapcsolatos azonnali mellékhatásokat vagy anafilaxiás reakciókat.
   • A résztvevőket és szüleiket/gondviselőit tájékoztatjuk a következő menetrendi látogatásról. Arra is felkérik őket, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba, ha az oltást követő 7 napon belül bármilyen nemkívánatos esemény jelentkezik.

8. 8. látogatás: 264. nap (+7)

   • A résztvevő klinikai információit, beleértve a hasmenést, a lázat és az egyéb vakcinák átvételét, az eCRF rögzíti.
   • Vegyünk vérmintát (2-3 ml) a gyermektől az A (csak OCV), B (csak TCV) és F (OCV + TCV) vénapunkciós karokon keresztül.

Laboratóriumi vizsgálat:

Vibriocid vizsgálat A V. cholerae O1 (El Tor Inaba; T19479 törzs; El Tor Ogawa; X25049 törzs) szérum vibriocid antitesteit mikrotiteres vizsgálattal értékeljük. A vibriocid titer a legmagasabb hígítás, amely 50%-kal gátolja a baktériumok növekedését. Különböző nappontos minták kétszeres sorozathígításait teszteljük egymás mellett, két párhuzamosban minden lemezen. A titereket az egyes vizsgálatokban szereplő referencia szérummintához viszonyítva állítják be, hogy kompenzálják a különböző alkalmakkor végzett elemzések közötti eltéréseket. Az egyes mintákhoz rendelt vibriocid antitest-titer a megkettőzött meghatározások átlaga, amely nem változhat egy kétszeres hígításnál nagyobb mértékben sem a referencia, sem a vizsgálati szérum esetében. A vizsgálatokat meg kell ismételni, ha nagyobb eltéréseket észlelünk. Az immunizálás előtti és utáni minták titerének négyszeres vagy nagyobb növekedése a szerokonverziót jelenti. Az eltérések ellenőrzésére a tesztlemezek kolerás betegektől származó összesített lábadozó szérummintát tartalmaznak pozitív kontrollként (összevont O1 Ogawa és O1 Inaba a kolerás betegek mintáiból származó gyűjteményünkből). Mind a pozitív, mind a negatív kontrollokat használjuk, és minden mintát három párhuzamosban tesztelünk.

A Vibriocid assay-t az A (csak OCV), az E (MR+OCV) és az F (TCV+OCV) karok résztvevőinél hajtják végre a 0., 28. és 56. napon.

Anti-Vi-IgG antitest mérés A vérmintákat a laboratóriumba szállítják, ahol képzett vizsgálati személyzet dolgozza fel és tárolja, a szabványos működési eljárásoknak (SOP) megfelelően. A plazmát/szérumot tárolják, és a beoltottban kiváltott immunválasz mérésére használják. Az elvégzett elsődleges laboratóriumi technika az anti-Vi antitest ELISA, amelyet a kivont plazmamintán hajtanak végre, egy kereskedelmi forgalomban kapható vizsgálati módszer (VaccZyme, The Binding Site) alkalmazásával. Ezt a vizsgálatot a gyártó utasításai szerint kell elvégezni.

A vizsgálatot a B (csak TCV), D (MR+TCV) és F (TCV+OCV) karok résztvevőinél hajtják végre a 0. és a 28. napon.

Kanyaró és rubeola IgG antitest titerek A kanyaró ellenanyagot (IgG) a kereskedelemben kapható Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kittel (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Németország vagy bármely más elérhető készlettel) mérik. A rubeola elleni IgG-t a Diasorin s.r.l.-től (Olaszország) származó ELISA készlet vagy bármely más elérhető készlet segítségével is kimutatják. Minden egyes vizsgálathoz egy standard görbe fut, és a kvantitatív értékeket a görbe extrapolálásával határozzuk meg. Negatív és pozitív kontrollokat (a megfelelő humán szérumokat a készlettel együtt szállítjuk) minden egyes vizsgálathoz le kell futtatni a vizsgálat minőségének ellenőrzéseként. Az MR-re vonatkozó IgG antitest határértékét, védő és nem védőszintjét a gyártó útmutatásai szerint határoztuk meg.

A vizsgálatot az A (csak OCV), B (csak TCV), C (csak MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) és F (TCV+OCV) karok résztvevőinél végzik el. (0., 84. és 264. nap A, B és F karjaihoz; 0., 28. és 208. nap C, D és E karjaihoz).

A szerokonverzió meghatározása Tífusz (TCV) szerokonverziója: az anti-Vi IgG antitest-titerek ≥4-szeres emelkedése a TCV kézhezvételét követő 0. naptól 28. napig.

Szerokonverzió kolera esetén: a vibriocid antitest-titerek ≥4-szeres emelkedése a 0. naptól a 28. napig az OCV első és második adagjának beadását követően.

A kanyaró és rubeola vakcina szerokonverziója:

Az IgG antitest-titer ≥4-szeres emelkedése a 0. napról a 28. napra a kanyaró és rubeola vakcina első és második adagjának beadása után. Azokat a mintákat, amelyekből hiányzik a vakcinázás előtt kimutatható antitest, amelyekben a vakcinázás után lesz antitest, szerokonverziónak kell tekinteni.

Biztonsági jelentés:

Biztonsági monitorozás Az anafilaxiás reakciók 30 perces megfigyelési időszaka után a vizsgálatot végző orvosok rögzítik a vakcinára adott lehetséges reakciók jelenlétét a megfelelő CRF-en.

A nemkívánatos események rögzítése, nyomon követése és jelentése Minden vizsgálati klinika látogatása során a vizsgálati személyzet kikérdezi a szülőket a résztvevő által az előző vizsgálati látogatás óta tapasztalt lehetséges nemkívánatos eseményekről (AE). Ezt az információt a megfelelő CRF rögzíti. A bejelentett AE az AE űrlapon kerül rögzítésre. Az AE formanyomtatvány tartalmazza az esemény leírását, a kezdeti időpontot, a súlyosság értékelését, a vizsgálati termékkel való kapcsolatot, valamint az esemény feloldásának/stabilizálódásának idejét. A nemkívánatos események jelentési időszaka bármely vakcina minden egyes adagja után 7 napig tart.

Ehhez a projekthez egy 4-5 tagú adatbiztonsági és felügyeleti testületet (DSMB) hoz létre az icddr,b ERC. Ez az ERC tagjaiból, az icddr,b munkatársaiból és más bangladesi intézményekből áll majd. A DSMB tagjai semmilyen módon nem vesznek részt a vizsgálatban.

A DSMB fő feladata, hogy áttekintse az összegyűjtött AE-ket vakon vagy nem vakon, és értékelje a biztonságot, ajánlásokat adjon a próba végrehajtására, valamint az elemzési eredmények alapján a szponzor számára kiigazításokat.

A vakcina és az AE közötti kapcsolat értelmezése az esemény típusán, az eseménynek a vakcina beadásának időpontjához való viszonyán, a vakcina ismert biológiáján és a vizsgálók orvosi megítélésén alapul.

A vakcina beadását követő első 30 napon belül fellépő összes SAE-t az értesítéstől számított 24 órán belül jelentik a DSMB-nek. Egy részletesebb jelentési űrlap kitöltésre kerül, beleértve az orvosi nyomon követést, és a legrövidebb időn belül elküldjük a DSMB-nek.

A vakcinázást követő 30. napon minden SAE-t rögzítenek a CRF-ben a vizsgálati időszak alatt. A résztvevőt orvosi képesítésű vizsgáló követi vagy a megoldásig, vagy amíg az esemény stabilnak nem minősül.

A minta méretének kiszámítása és végeredménye:

A kutatók azt javasolják, hogy végezzenek egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollált, nem alsóbbrendűségi vizsgálatot az MR, OCV és TCV vakcináció együttes beadására vonatkozóan 12-59 hónapos gyermekek körében Dakkában, Bangladesben. Azokat a gyermekeket is bevonják a vizsgálatba, akik nem kapták meg a fent említett vakcinák egyikét sem. Az egyes vizsgálati karokban szükséges gyermekek száma változni fog, az egyes együttadású karok mintanagyságát a konzervatívabb becslés határozza meg (azaz az összetevő vakcinákhoz szükséges két mintaméret közül a nagyobb). Az MR esetében, ha feltételezzük, hogy az MR-re szerokonverzáló gyermekek aránya hozzávetőleg 75% kanyaró és 95% rubeola esetében, 10%-os nem inferioritási különbség és 20%-os lemorzsolódási arány, csoportonként 250 gyermekre lesz szükség 80 gyermekhez. %-os teljesítmény és 97,5% egyoldalú megbízhatósági szint. Az OCV esetében, feltételezve, hogy az OCV-re szerokonverzióba lépő gyermekek százalékos aránya megközelítőleg 70%, 10%-os nem inferioritási ráta és 20%-os lemorzsolódási arány, akkor csoportonként 413 gyermekre lesz szükség a 80%-os teljesítményhez és a 97,5%-os egyoldalúsághoz. bizalmi szint. A TCV esetében, feltételezve, hogy a TCV-re szerokonverzióba lépő gyermekek aránya körülbelül 80%, 10%-os nem inferioritási ráta és 20%-os lemorzsolódási arány, akkor csoportonként 314 gyermekre lesz szükség a 80%-os teljesítményhez és 97,5%-os egyoldalúsághoz. bizalmi szint. A mintanagyság számítása alapján összesen 2117 gyermeket osztanak be különböző karokba.