OCV, TCV 및 MR의 병용 투여 연구

조사관은 MR+TCV, MR+OCV 및 OCV+TCV와 같은 다양한 백신 조합에 대한 항체 반응의 잠재적 간섭을 평가하기 위해 개방형 무작위 통제 연구 설계를 사용할 것입니다. 이 연구는 방글라데시 다카 도시 지역의 12-59개월 어린이를 대상으로 실시됩니다. 어린이는 이전에 OCV, TCV 및 MR을 받은 적이 없는 경우 포함될 수 있습니다.

가설:

상이한 조합에서 OCV, TCV 및 MR의 병용투여 후 혈청전환은 백신 단독 투여 후 혈청전환보다 열등하지 않다.

연구 활동:

심사 및 적격성 평가:

연구 직원은 참가자를 연구에 등록할 현장 사무실로 초대합니다. 동의하는 경우, 현장 사무실의 학부모/보호자로부터 서면 동의를 얻을 것입니다. 임상 평가가 이루어집니다. 선별 후 적격 참가자는 적격 기준과 일치한 후 다른 부문의 예방 접종에 등록됩니다. 사전 서면 동의를 얻은 후 각 참가자에게 연구 ID가 제공됩니다.

정보에 입각한 동의 학부모/보호자는 시험 관련 절차를 수행하기 전에 최신 승인된 동의서 양식에 개인적으로 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 부모/보호자에게는 보관을 위해 서명된 동의서 사본이 제공됩니다.

등록 잠재적 참가자는 예방 접종 장소에 참석합니다. 도착 시 포함/제외 기준이 평가됩니다. 예방 접종 전에 신체 검사를 실시합니다. 그런 다음 참가자는 V. cholerae에 대한 Euvichol-Plus 경구 콜레라 백신(OCV)으로 예방 접종을 받습니다. 장티푸스 접합 백신(TCV), 장티푸스에 대한 Typbar-TCV; 홍역 및 풍진에 대한 MR 백신과 혈액 샘플(2-3 ml)은 예방 접종 전에 면역학적 분석을 위해 수집됩니다. 모든 세부 사항은 eCRF에 기록됩니다. 6개 부문(아래 언급)의 무작위화에 따라 훈련된 연구 직원(TSS)이 적절한 백신을 투여합니다.

6개의 연구 부문:

A군: OCV만 실시

1. 방문 1: 0일

   • 연구 절차를 부모/보호자에게 설명한 후 연구 직원은 아동이 연구에 참여할 자격이 있는지 확인합니다. 자녀가 자격이 있는 경우, 자녀의 연구 참여에 대해 부모/보호자로부터 서면 동의서를 얻을 것입니다. 부모/보호자가 동의하면 참여자 식별 번호(PID)가 아동에게 할당됩니다.
   • 참가자의 관련 인구 통계 및 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 정맥 천자를 통해 어린이에게서 혈액 샘플(2-3ml)을 수집합니다.
   • 위에서 설명한 대로 무작위 프로세스를 통해 연구 참가자를 연구 그룹에 할당합니다.
   • 지정된 연구 부문에 따라 연구 백신의 1차 용량 투여(표 1). 두 가지 백신의 병용 투여와 관련하여 참가자는 각 백신 접종 후 즉각적인 부작용 또는 아나필락시스 반응을 모니터링하기 위해 30분 동안 관찰됩니다.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다. 또한 백신 접종 후 7일 이내에 부작용이 발생하면 즉시 연락을 취해야 합니다.

2. 방문 2: 28일차(+7)

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 정맥 천자를 통해 아이에게서 혈액 샘플(2-3 ml)을 수집합니다.
   • A(OCV만 해당), E(MR + OCV) 및 F(TCV + OCV)의 자녀에게 두 번째 OCV 백신을 접종합니다.
   • 즉각적인 부작용이나 백신에 대한 아나필락시스 반응을 모니터링하기 위해 30분 동안 아이를 관찰하십시오.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다. 또한 백신 접종 후 7일 이내에 부작용이 발생하면 즉시 연락을 취해야 합니다.

3. 방문 3: 56일차(+7)

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 팔 A(OCV만 해당), E(MR + OCV) 및 F(TCV + OCV)에 대해 정맥 천자를 통해 어린이에게서 혈액 샘플(2-3ml)을 수집합니다.
   • A군(OCV만 해당), B군(TCV만 해당) 및 F군(TCV + OCV)의 자녀에게 첫 번째 MR 백신 접종이 제공됩니다.
   • 즉각적인 부작용이나 백신에 대한 아나필락시스 반응을 모니터링하기 위해 30분 동안 아이를 관찰하십시오.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다. 또한 백신 접종 후 7일 이내에 부작용이 발생하면 즉시 연락을 취해야 합니다.

4. 방문 4: 84일차(+7)

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 팔 A(OCV만 해당), B(TCV만 해당) 및 F(TCV + OCV)에 대해 정맥 천자를 통해 어린이에게서 혈액 샘플(2-3ml)을 수집합니다.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다.

5. 방문 5: 180일차(+7)

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 두 번째 MR 백신 접종은 팔 C(MR만 해당), D(MR + TCV) 및 E(MR + OCV)의 자녀에게 제공됩니다.
   • 즉각적인 부작용이나 백신에 대한 아나필락시스 반응을 모니터링하기 위해 30분 동안 아이를 관찰하십시오.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다. 또한 백신 접종 후 7일 이내에 부작용이 발생하면 즉시 연락을 취해야 합니다.

6. 방문 6: 208일(+7):

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 정맥 천자 팔 C(MR 전용), D(MR + TCV) 및 E(MR + OCV)를 통해 소아로부터 혈액 샘플(2-3 ml)을 수집합니다.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다.

7. 방문 7: 236일차(+7)

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • A군(OCV만 해당), B군(TCV만 해당) 및 F군(OCV + TCV)의 자녀에게 두 번째 MR 백신 접종이 제공됩니다.
   • 즉각적인 부작용이나 백신에 대한 아나필락시스 반응을 모니터링하기 위해 30분 동안 아이를 관찰하십시오.
   • 참가자와 학부모/보호자에게 다음 일정 방문에 대한 정보가 제공됩니다. 또한 백신 접종 후 7일 이내에 부작용이 발생하면 즉시 연락을 취해야 합니다.

8. 방문 8: 264일차(+7)

   • 설사, 발열 및 기타 백신 접종 여부를 포함한 참가자의 임상 정보는 eCRF에 캡처됩니다.
   • 정맥천자 팔 A(OCV만 해당), B(TCV만 해당) 및 F(OCV + TCV)를 통해 어린이에게서 혈액 샘플(2-3ml)을 수집합니다.

실험실 분석:

살진균 분석 V. cholerae O1(El Tor Inaba; 균주 T19479; El Tor Ogawa; 균주 X25049)에 대한 혈청 살진균 항체를 마이크로타이터 분석으로 평가할 것입니다. 살진균제 역가는 박테리아 성장을 50% 억제하는 가장 높은 희석액으로 정의됩니다. 서로 다른 날 지점 표본의 2배 연속 희석액을 각 플레이트에서 중복하여 나란히 테스트합니다. 역가는 각 테스트에 포함된 참조 혈청 표본과 관련하여 조정되어 다른 경우에 대한 분석 간의 차이를 보상합니다. 각 샘플에 부여된 살진균 항체 역가는 중복 측정의 평균이 될 것이며 참조 혈청 또는 테스트 혈청에 대해 2배 이상 희석되는 것은 허용되지 않습니다. 더 큰 변화가 관찰되면 테스트를 반복합니다. 면역화 전과 후 검체 사이 역가의 4배 이상 증가는 혈청전환을 나타내기 위해 취해질 것입니다. 변이를 제어하기 위해 테스트 플레이트에는 콜레라 환자의 풀링된 회복기 혈청 샘플이 양성 대조군으로 포함됩니다(콜레라 환자의 표본 수집에서 풀링된 O1 Ogawa 및 O1 Inaba). 양성 대조군과 음성 대조군을 모두 사용하고 모든 샘플을 3중으로 테스트합니다.

0일, 28일 및 56일에 A군(OCV만 해당), E군(MR+OCV) 및 F군(TCV+OCV)의 참가자를 대상으로 살균 분석을 실시합니다.

Anti-Vi-IgG 항체 측정 혈액 샘플은 표준 작업 절차(SOP)에 따라 훈련된 연구 직원이 처리하고 보관하기 위해 실험실로 운반됩니다. 혈장/혈청은 보관되어 백신 접종자에서 유도된 면역 반응을 측정하는 데 사용됩니다. 수행되는 기본 실험실 기술은 상업적으로 이용 가능한 분석(VaccZyme, The Binding Site)을 사용하여 추출된 혈장 샘플에서 수행되는 항 Vi 항체 ELISA입니다. 이 분석은 제조업체의 지침에 따라 수행됩니다.

분석은 0일과 28일에 B(TCV만), D(MR+TCV) 및 F(TCV+OCV)의 참가자에 대해 수행됩니다.

홍역 및 풍진 IgG 항체 역가 홍역 항체(IgG)는 상업적으로 이용 가능한 ELISA(Enzyme-linked Immunosorbent Assay) 키트(Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Germany 또는 기타 이용 가능한 키트)를 사용하여 측정할 것입니다. Anti-rubella IgG는 Diasorin s.r.l., Italy의 ELISA 키트 또는 기타 사용 가능한 키트를 사용하여 검출할 수도 있습니다. 각 분석에 대한 표준 곡선 실행 및 정량적 값은 곡선을 외삽하여 결정됩니다. 음성 및 양성 대조군(각각의 인간 혈청이 키트와 함께 제공됨)은 분석의 품질 관리로 각 분석에 대해 실행됩니다. IgG 항체의 컷오프 수준, MR에 대한 보호 및 비보호 수준은 제조업체의 지침에 따라 결정되었습니다.

분석은 A(OCV만), B(TCV만), C(MR만), D(MR+TCV), E(MR+OCV) 및 F(TCV+OCV) 참가자에 대해 수행됩니다. (A, B, F 부문은 0, 84, 264일, C, D, E 부문은 0, 28, 208일).

혈청전환의 정의 장티푸스(TCV)에 대한 혈청전환: TCV를 받은 후 0일부터 28일까지 항-Vi IgG 항체 역가의 ≥4배 상승.

콜레라에 대한 혈청전환: OCV의 첫 번째 및 두 번째 용량을 받은 후 0일부터 28일까지 살진균 항체 역가의 ≥4배 상승.

홍역 및 풍진 백신의 혈청 전환:

홍역 및 풍진 백신 1차 및 2차 접종 후 0일부터 28일까지 IgG 항체 역가가 4배 이상 증가합니다. 백신 접종 전에는 검출 가능한 항체가 없었지만 백신 접종 후에 항체가 있는 검체는 혈청 전환으로 간주됩니다.

안전 보고:

안전성 모니터링 아나필락시스 반응에 대한 30분의 관찰 기간 후 연구 의사는 해당 CRF에서 백신에 대한 잠재적인 반응의 존재를 기록합니다.

부작용의 기록, 모니터링 및 보고 각 연구 클리닉 방문 동안 연구 직원은 이전 연구 방문 이후 참가자가 경험한 가능한 부작용(AE)에 대해 부모에게 질문할 것입니다. 이 정보는 해당 CRF에 기록됩니다. 보고된 AE는 AE 형식으로 기록됩니다. AE 양식은 사건에 대한 설명, 발병 시간, 중증도 평가, 연구 제품과의 관계 및 사건의 해결/안정화 시간을 포함할 것입니다. 부작용 보고 기간은 각 백신 접종 후 7일입니다.

icddr,b의 ERC에 의해 이 프로젝트를 위해 4-5명의 구성원 데이터 안전 및 모니터링 보드(DSMB)가 구성됩니다. 이것은 ERC 구성원, icddr,b 직원 및 방글라데시의 다른 기관의 개인으로 구성됩니다. DSMB 회원은 어떤 식으로든 연구에 참여하지 않습니다.

DSMB의 주요 책임은 맹검 또는 비맹검 상태에서 수집된 AE를 검토하고 안전성을 평가하고 시험 실행에 대한 권장 사항을 제공하고 분석 결과를 기반으로 의뢰자에게 조정하는 것입니다.

AE에 대한 백신-관계의 해석은 사건의 유형, 백신 투여 시간에 대한 사건의 관계, 백신의 공지된 생물학 및 연구자의 의학적 판단에 기초할 것이다.

백신 투여 후 처음 30일 이내에 발생하는 모든 SAE는 통지 후 24시간 이내에 DSMB에 보고됩니다. 의학적 후속 조치를 포함하여 보다 자세한 보고서 양식을 작성하여 최단 기간 내에 DSMB로 전송합니다.

백신 접종 후 30일 후에 모든 SAE는 연구 기간 동안 CRF에 기록됩니다. 참가자는 해결될 때까지 또는 이벤트가 안정적인 것으로 간주될 때까지 의학적으로 자격을 갖춘 조사자가 뒤따를 것입니다.

샘플 크기 계산 및 결과:

연구자들은 방글라데시 다카에서 생후 12개월에서 59개월 사이의 어린이들에게 MR, OCV 및 TCV 백신 접종의 병용투여에 대한 공개, 무작위 통제, 비열등성 연구를 수행할 것을 제안합니다. 앞서 언급한 백신 중 어떤 것도 접종하지 않은 어린이가 연구에 포함될 것입니다. 각 연구 부문에 필요한 아동의 수는 다양하며 각 병용 투여 부문의 표본 크기는 보다 보수적인 추정치(즉, 구성 요소 백신에 필요한 두 표본 크기 중 더 큰 것)에 따라 결정됩니다. MR의 경우 MR에 대한 혈청전환 소아의 비율이 홍역 약 75%, 풍진 약 95%, 비열등성 한계 10%, 감소율 20%라고 가정하면 80명에 1군당 250명의 소아가 필요하다. % 검정력 및 97.5% 단측 신뢰 수준. OCV의 경우, OCV에 대해 혈청 전환될 아동의 비율이 약 70%이고, 비열등성 마진이 10%이고, 감소율이 20%라고 가정하면, 그룹당 413명의 아동이 검정력 80%, 편측성 97.5%가 필요합니다. 신뢰 수준. TCV의 경우, TCV에 대해 혈청 전환될 아동의 비율이 약 80%이고, 비열등성 마진이 10%이고, 감소율이 20%라고 가정하면, 그룹당 314명의 아동이 검정력 80%, 편측성 97.5%가 필요합니다. 신뢰 수준. 총 2117명의 아동이 샘플 크기 계산에 따라 다른 부문에 배정됩니다.