Samadministrasjonsstudie av OCV, TCV og MR

Etterforskerne vil bruke et åpent, randomisert kontrollert studiedesign for å vurdere potensiell interferens av antistoffresponser for ulike kombinasjoner av vaksiner som MR+TCV, MR+OCV og OCV+TCV. Studien vil bli utført blant barn i alderen 12-59 måneder i områder av urbane Dhaka Bangladesh. Barn vil være kvalifisert for inkludering hvis de ikke tidligere hadde mottatt OCV, TCV og MR.

Hypotese:

Serokonversjon etter samtidig administrering av OCV, TCV og MR ved forskjellige kombinasjoner er ikke dårligere enn serokonversjon etter administrering av vaksinene alene.

Studieaktiviteter:

Screening og kvalifikasjonsvurdering:

Studiepersonell vil invitere deltakere til feltkontorene for å bli registrert i studien. Dersom det er avtalt, innhentes skriftlig samtykke fra foresatte på feltkontoret. Klinisk vurdering vil bli gjort. Etter screening vil den kvalifiserte deltakeren bli registrert for vaksinasjon i forskjellige armer etter matching med kvalifikasjonskriterier. En studie-ID vil bli gitt til hver deltaker så snart informert skriftlig samtykke er innhentet.

Informert samtykke Forelderen/foresatte må personlig signere og datere den siste godkjente versjonen av skjemaet for informert samtykke før noen prøvespesifikke prosedyrer utføres. Forelderen/foresatte vil få en kopi av det signerte samtykkeskjemaet for oppbevaring.

Påmelding Potensielle deltakere vil delta på vaksinasjonsstedet. Ved ankomst vil inklusjons-/ekskluderingskriterier bli vurdert. Fysisk undersøkelse vil bli utført før vaksinasjon. Deltakeren vil da bli vaksinert med oral koleravaksine (OCV), Euvichol-Plus mot V. cholerae; tyfuskonjugatvaksine (TCV), Typbar-TCV for S. Typhi; MR-vaksine mot meslinger og røde hunder og en blodprøve (2-3 ml) vil bli samlet inn for immunologisk analyse før vaksinasjon. Alle detaljer vil bli registrert i eCRF. Basert på randomiseringen av de seks armene (nevnt nedenfor), vil den aktuelle vaksinen bli administrert av et opplært studiepersonell (TSS).

Seks studiearmer:

Arm A: Kun OCV Arm B: Kun TCV Arm C: Kun MR Arm D: Samtidig administrering av MR og TCV Arm E: Samtidig administrering av MR og OCV Arm F: Samtidig administrering av TCV og OCV

1. Besøk 1: Dag 0

   • Etter å ha beskrevet studieprosedyren til foreldrene/foresatte, vil studiepersonalet bekrefte at barnet er kvalifisert til å delta i studien. Hvis barnet er kvalifisert, vil det innhentes skriftlig informert samtykke fra foreldre/foresatte for deltakelse av barnet deres i studien. Dersom foreldre/foresatte gir samtykke, vil et deltakeridentifikasjonsnummer (PID) bli tildelt barnet.
   • Relevant demografisk og klinisk informasjon om deltakerne vil bli fanget opp i eCRF.
   • Ta en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gjennom venepunktur.
   • Tildel studiedeltakeren til studiegruppen gjennom en randomisert prosess som beskrevet ovenfor.
   • Administrering av den første dosen av studievaksinene i henhold til utpekt studiearm (tabell 1). Når det gjelder samtidig administrering av to vaksiner, vil deltakerne bli observert i 30 minutter for å overvåke for eventuelle umiddelbare bivirkninger eller anafylaksiske reaksjoner etter hver vaksinasjon.
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk. De vil også bli bedt om å kontakte umiddelbart dersom noen uønskede hendelser oppstår innen 7 dager etter vaksinasjon.

2. Besøk 2: Dag 28 (+7)

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Ta en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gjennom venepunktur
   • Andre dose med OCV-vaksine vil bli gitt til barn av A (kun OCV), E (MR + OCV) og F (TCV + OCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for å overvåke eventuelle umiddelbare bivirkninger eller anafylaksiske reaksjoner på vaksinen.
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk. De vil også bli bedt om å kontakte umiddelbart dersom noen uønskede hendelser oppstår innen 7 dager etter vaksinasjon.

3. Besøk 3: Dag 56 (+7)

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Ta en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gjennom venepunktur for arm A (kun OCV), E (MR + OCV) og F (TCV + OCV)
   • Første dose av MR-vaksine vil bli gitt til barna i armene A (kun OCV), B (bare TCV) og F (TCV + OCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for å overvåke eventuelle umiddelbare bivirkninger eller anafylaksiske reaksjoner på vaksinen.
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk. De vil også bli bedt om å kontakte umiddelbart dersom noen uønskede hendelser oppstår innen 7 dager etter vaksinasjon.

4. Besøk 4: Dag 84 (+7)

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Ta en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gjennom venepunktur for arm A (kun OCV), B (kun TCV) og F (TCV + OCV)
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk.

5. Besøk 5: Dag 180 (+7)

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Andre dose av MR-vaksine vil bli gitt til barna i armene C (kun MR), D (MR + TCV) og E (MR + OCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for å overvåke eventuelle umiddelbare bivirkninger eller anafylaksiske reaksjoner på vaksinen.
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk. De vil også bli bedt om å kontakte umiddelbart dersom noen uønskede hendelser oppstår innen 7 dager etter vaksinasjon.

6. Besøk 6: Dag 208 (+7):

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Ta en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gjennom venepunkturarmer C (kun MR), D (MR + TCV) og E (MR + OCV)
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk.

7. Besøk 7: Dag 236 (+7)

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Andre dose av MR-vaksine vil bli gitt til barna i armene A (kun OCV), B (bare TCV) og F (OCV + TCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for å overvåke eventuelle umiddelbare bivirkninger eller anafylaksiske reaksjoner på vaksinen.
   • Deltakerne og deres foreldre/foresatte vil bli informert om neste timeplanbesøk. De vil også bli bedt om å kontakte umiddelbart dersom noen uønskede hendelser oppstår innen 7 dager etter vaksinasjon.

8. Besøk 8: Dag 264 (+7)

   • Deltakerens kliniske informasjon inkludert tilstedeværelse av diaré, feber og mottak av andre vaksiner vil bli fanget opp i eCRF.
   • Ta en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gjennom venepunkturarm A (kun OCV), B (kun TCV) og F (OCV + TCV)

Laboratorieanalyse:

Vibriocidal analyse Serum vibriocidale antistoffer mot V. cholerae O1 (El Tor Inaba; stamme T19479; El Tor Ogawa; stamme X25049) vil bli evaluert med en mikrotiteranalyse. Vibriocidtiteren vil bli definert som den høyeste fortynningen som forårsaker 50 % hemming av bakterievekst. To gangers seriefortynninger av prøver med forskjellige dagpunkter vil bli testet side ved side i duplikater på hver plate. Titrene vil bli justert i forhold til en referanseserumprøve inkludert i hver test for å kompensere for variasjoner mellom analyser ved ulike anledninger. Den vibriocidale antistofftiteren som tilskrives hver prøve vil være gjennomsnittet av de dupliserte bestemmelsene, som ikke vil tillates å variere mer enn én to ganger fortynning for verken referansen eller testseraet. Testene vil bli gjentatt dersom større variasjoner observeres. En fire ganger eller større økning i titer mellom pre- og post-immuniseringsprøver vil bli tatt for å representere serokonversjon. For å kontrollere for variasjoner, vil testplater inneholde samlet rekonvalesent serumprøve fra pasienter med kolera som en positiv kontroll (samlet O1 Ogawa og O1 Inaba fra vår samling av prøver fra kolerapasienter). Både positive og negative kontroller vil bli brukt, og alle prøver vil bli testet i tre eksemplarer.

Vibriocidanalysen vil bli utført for deltakerne i arm A (kun OCV), E (MR+OCV) og F (TCV+OCV) på dag 0, 28 og 56.

Anti-Vi-IgG antistoffmåling Blodprøver vil bli transportert til laboratoriet for å behandles og lagres av opplært studiepersonell, i samsvar med standard operasjonsprosedyrer (SOP). Plasmaet/serumet vil bli lagret og brukt til å måle den induserte immunresponsen hos den vaksinerte. Den primære laboratorieteknikken som utføres vil være anti-Vi antistoff ELISA utført på den ekstraherte plasmaprøven, ved bruk av en kommersielt tilgjengelig analyse (VaccZyme, The Binding Site). Denne analysen vil bli utført i henhold til produsentens instruksjoner.

Analysen vil bli utført for deltakerne i armene B (kun TCV), D (MR+TCV) og F (TCV+OCV) på dag 0 og 28

Meslinger og røde hunder IgG-antistofftitere Meslingantistoff (IgG) vil bli målt ved å bruke kommersielt tilgjengelige Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)-sett (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Tyskland eller andre tilgjengelige sett). Anti-rubella IgG vil også bli oppdaget ved hjelp av ELISA-sett fra Diasorin s.r.l., Italia eller andre tilgjengelige sett. En standard kurvekjøring for hver analyse og kvantitative verdier vil bli bestemt ved å ekstrapolere kurven. Negative og positive kontroller (respektive humane sera vil bli levert med settet) vil bli kjørt for hver analyse som kvalitetskontroll av analysen. Avskjæringsnivået for IgG-antistoff, beskyttende og ikke-beskyttende nivå for MR ble bestemt i henhold til produsentens retningslinjer.

Analysen vil bli utført for deltakerne i armene A (kun OCV), B (kun TCV), C (kun MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) og F (TCV+OCV) (dager 0, 84 og 264 for armene til A, B og F; og dag 0, 28 og 208 for armene til C, D og E).

Definisjon av serokonversjon Serokonversjon for tyfus (TCV): ≥4 ganger økning av anti-Vi IgG antistofftitere fra dag 0 til 28 dager etter mottak av TCV.

Serokonversjon for kolera: ≥4 ganger økning av vibriocidale antistofftitere fra dag 0 til 28 dager etter mottak av første og andre dose med OCV.

Serokonversjon for vaksine mot meslinger og røde hunder:

≥4 ganger økning av IgG-antistofftiter fra dag 0 til 28 dager etter mottak av første og andre dose meslinger og røde hunder vaksine. Prøver som mangler påvisbart antistoff før vaksinasjon som vil ha antistoff etter vaksinasjon vil bli betraktet som serokonversjon.

Sikkerhetsrapportering:

Sikkerhetsovervåking Etter den 30 minutters observasjonsperioden for anafylaktiske reaksjoner, vil studielegene registrere tilstedeværelsen av enhver potensiell reaksjon på vaksinen på den tilsvarende CRF.

Registrering, overvåking og rapportering av uønskede hendelser Under hvert studieklinikkbesøk vil studiepersonell spørre foreldrene om mulige uønskede hendelser (AE) opplevd av deltakeren siden forrige studiebesøk. Denne informasjonen vil bli registrert på den tilsvarende CRF. Rapportert AE vil bli registrert i AE-skjemaet. AE-skjemaet vil inneholde en beskrivelse av hendelsen, tidspunkt for utbruddet, vurdering av alvorlighetsgrad, forhold til studieprodukt og tidspunkt for oppløsning/stabilisering av hendelsen. Bivirkningsrapporteringsperioden vil være i 7 dager etter hver dose av noen av vaksinene.

Et 4-5 medlemmer datasikkerhets- og overvåkingstavle (DSMB) vil bli konstruert for dette prosjektet av ERC av icddr,b. Dette vil bestå av medlemmer av ERC, ansatte ved icddr,b og enkeltpersoner fra andre institusjoner i Bangladesh. DSMB-medlemmene vil ikke være involvert i studien på noen måte.

Hovedansvaret til DSMB er å gjennomgå de innsamlede AE-ene under blindet eller ublindet og evaluere sikkerheten, gi anbefalinger om prøveutførelse og justeringer til sponsoren basert på analyseresultatene.

Tolkning av vaksine-forhold til AE vil være basert på type hendelse, forholdet mellom hendelsen og tidspunktet for vaksineadministrasjon, den kjente biologien til vaksinen og etterforskernes medisinske vurdering.

Alle SAE, som oppstår innen de første 30 dagene etter administrering av vaksinen, vil bli rapportert til DSMB innen 24 timer etter varsel. Et mer detaljert rapportskjema vil fylles ut inkludert medisinsk oppfølging, og sendes til DSMB innen kortest mulig tid.

Etter 30 dager etter vaksinasjon vil alle SAE-er bli registrert i CRF-ene i løpet av studieperioden. Deltakeren vil bli fulgt av en medisinsk kvalifisert etterforsker, enten frem til oppløsning, eller til hendelsen anses som stabil.

Prøvestørrelsesberegning og utfall:

Etterforskerne foreslår å gjennomføre en åpen, randomisert kontrollert, ikke-inferioritetsstudie av samtidig administrasjon av MR-, OCV- og TCV-vaksinasjon blant barn i alderen 12 til 59 måneder i Dhaka, Bangladesh. Barn som ikke fikk noen av de nevnte vaksinene vil bli inkludert i studien. Antall barn som trengs i hver studiearm vil variere, med prøvestørrelsen for hver samadministrasjonsarm bestemt av det mer konservative estimatet (dvs. den største av de to prøvestørrelsene som kreves for komponentvaksinene). For MR, forutsatt at prosentandelen av barn som vil serokonvertere for MR er omtrent 75 % for meslinger og 95 % for røde hunder, en non-inferiority margin på 10 % og 20 % utmattelsesrate, vil det kreves 250 barn per gruppe for 80 % kraft og 97,5 % ensidig konfidensnivå. For OCV, forutsatt at prosentandelen av barn som vil serokonvertere for OCV er omtrent 70 %, en non-inferiority margin på 10 % og 20 % utmattelsesrate, vil det kreves 413 barn per gruppe for 80 % kraft og 97,5 % ensidig selvtillitsnivå. For TCV, forutsatt at prosentandelen av barn som vil serokonvertere for TCV er omtrent 80 %, en non-inferiority margin på 10 % og 20 % avgang, vil det kreves 314 barn per gruppe for 80 % makt og 97,5 % ensidig selvtillitsnivå. Totalt 2117 barn vil bli tildelt i ulike armer basert på utvalgsstørrelsesberegningen.