Studie společného podávání OCV, TCV a MR

Vyšetřovatelé použijí otevřený plán randomizované kontrolované studie k posouzení potenciální interference protilátkových odpovědí pro různé kombinace vakcín, jako je MR+TCV, MR+OCV a OCV+TCV. Studie bude provedena mezi dětmi ve věku 12-59 měsíců v oblastech městské Dháky Bangladéše. Děti budou mít nárok na zařazení, pokud předtím nedostaly OCV, TCV a MR.

Hypotéza:

Sérokonverze po současném podání OCV, TCV a MR v různých kombinacích není horší než sérokonverze po podání samotných vakcín.

Studijní aktivity:

Screening a posouzení způsobilosti:

Pracovníci studie pozvou účastníky do terénních kanceláří k zápisu do studia. V případě souhlasu bude získán písemný souhlas od rodiče/opatrovníka v místní kanceláři. Bude provedeno klinické hodnocení. Po screeningu bude způsobilý účastník zapsán k očkování do různých ramen po splnění kritérií způsobilosti. Po obdržení informovaného písemného souhlasu bude každému účastníkovi poskytnuto ID studie.

Informovaný souhlas Rodič/opatrovník musí osobně podepsat a datovat poslední schválenou verzi formuláře informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli specifických postupů pro studii. Rodič/opatrovník obdrží kopii podepsaného formuláře souhlasu k jejich uchování.

Zápis Potenciální účastníci se dostaví na místo očkování. Po příjezdu budou posouzena kritéria pro zařazení/vyloučení. Před očkováním bude provedeno fyzikální vyšetření. Účastník bude následně očkován orální vakcínou proti cholere (OCV), Euvichol-Plus proti V. cholerae; konjugovaná vakcína proti tyfu (TCV), Typbar-TCV pro S. Typhi; Před očkováním bude odebrána MR vakcína proti spalničkám a zarděnkám a vzorek krve (2-3 ml) pro imunologické vyšetření. Všechny podrobnosti budou zaznamenány v eCRF. Na základě randomizace šesti ramen (zmíněno níže) bude vhodná vakcína aplikována vyškoleným studijním personálem (TSS).

Šest studijních ramen:

Rameno A: Pouze OCV Rameno B: Pouze TCV Rameno C: Pouze MR Rameno D: Souběžné podávání MR a TCV Rameno E: Souběžné podávání MR a OCV Rameno F: Souběžné podávání TCV a OCV

1. Návštěva 1: Den 0

   • Po popisu postupu studie rodičům/zákonnému zástupci studijní personál potvrdí, že dítě je způsobilé se studie zúčastnit. Pokud je dítě způsobilé, bude od rodičů/zákonných zástupců získán písemný informovaný souhlas s účastí jejich dítěte ve studii. V případě souhlasu rodičů/opatrovníka bude dítěti přiděleno identifikační číslo účastníka (PID).
   • Relevantní demografické a klinické informace účastníků budou zachyceny v eCRF.
   • Odeberte dítěti vzorek krve (2–3 ml) venepunkcí.
   • Přidělte účastníka studie do studijní skupiny pomocí randomizovaného procesu, jak je popsáno výše.
   • Podávání 1. dávky studovaných vakcín podle určeného ramene studie (tabulka 1). Pokud jde o společné podávání dvou vakcín, účastníci budou pozorováni po dobu 30 minut, aby se po každé vakcinaci sledovali jakékoli bezprostřední nežádoucí reakce nebo anafylaktická reakce.
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě. Budou také požádáni, aby okamžitě kontaktovali, pokud se během 7 dnů po očkování vyskytnou nežádoucí účinky.

2. Návštěva 2: Den 28 (+7)

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Odeberte dítěti vzorek krve (2–3 ml) venepunkcí
   • Druhá dávka vakcíny OCV bude podána dětem A (pouze OCV), E (MR + OCV) a F (TCV + OCV)
   • Pozorujte dítě po dobu 30 minut, abyste mohli sledovat jakékoli bezprostřední nežádoucí reakce nebo anafylaxní reakci na vakcínu.
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě. Budou také požádáni, aby okamžitě kontaktovali, pokud se během 7 dnů po očkování vyskytnou nežádoucí účinky.

3. Návštěva 3: Den 56 (+7)

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Odeberte dítěti vzorek krve (2-3 ml) pomocí venepunkce pro paže A (pouze OCV), E (MR + OCV) a F (TCV + OCV)
   • První dávka MR vakcíny bude podána dětem z ramen A (pouze OCV), B (pouze TCV) a F (TCV + OCV)
   • Pozorujte dítě po dobu 30 minut, abyste mohli sledovat jakékoli bezprostřední nežádoucí reakce nebo anafylaxní reakci na vakcínu.
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě. Budou také požádáni, aby okamžitě kontaktovali, pokud se během 7 dnů po očkování vyskytnou nežádoucí účinky.

4. Návštěva 4: Den 84 (+7)

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Odeberte dítěti vzorek krve (2-3 ml) venepunkcí pro paže A (pouze OCV), B (pouze TCV) a F (TCV + OCV)
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě.

5. Návštěva 5: Den 180 (+7)

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Druhá dávka MR vakcíny bude podána dětem z ramen C (pouze MR), D (MR + TCV) a E (MR + OCV)
   • Pozorujte dítě po dobu 30 minut, abyste mohli sledovat jakékoli bezprostřední nežádoucí reakce nebo anafylaxní reakci na vakcínu.
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě. Budou také požádáni, aby okamžitě kontaktovali, pokud se během 7 dnů po očkování vyskytnou nežádoucí účinky.

6. Návštěva 6: Den 208 (+7):

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Odeberte dítěti vzorek krve (2-3 ml) přes venepunkční ramena C (pouze MR), D (MR + TCV) a E (MR + OCV)
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě.

7. Návštěva 7: Den 236 (+7)

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Druhá dávka MR vakcíny bude podána dětem z ramen A (pouze OCV), B (pouze TCV) a F (OCV + TCV)
   • Pozorujte dítě po dobu 30 minut, abyste mohli sledovat jakékoli bezprostřední nežádoucí reakce nebo anafylaxní reakci na vakcínu.
   • Účastníci a jejich rodiče/zákonní zástupci budou informováni o další plánované návštěvě. Budou také požádáni, aby okamžitě kontaktovali, pokud se během 7 dnů po očkování vyskytnou nežádoucí účinky.

8. Návštěva 8: Den 264 (+7)

   • Účastníkovy klinické informace včetně přítomnosti průjmu, horečky a příjmu dalších vakcín budou zachyceny v eCRF.
   • Odeberte dítěti vzorek krve (2-3 ml) přes venepunkční ramena A (pouze OCV), B (pouze TCV) a F (OCV + TCV)

Laboratorní test:

Vibriocidní test Sérové ​​vibriocidní protilátky proti V. cholerae O1 (El Tor Inaba; kmen T19479; El Tor Ogawa; kmen X25049) budou hodnoceny mikrotitrační analýzou. Vibriocidní titr bude definován jako nejvyšší ředění způsobující 50% inhibici růstu bakterií. Dvojnásobná sériová ředění vzorků různých denních bodů budou testována vedle sebe v duplikátech na každé destičce. Titry budou upraveny ve vztahu k referenčnímu vzorku séra zahrnutému v každém testu, aby se kompenzovaly odchylky mezi analýzami při různých příležitostech. Titr vibriocidních protilátek připsaný ke každému vzorku bude průměrem duplicitních stanovení, u kterých nebude povoleno měnit více než jedno dvojnásobné ředění jak pro referenční, tak pro testovací séra. Zkoušky se budou opakovat, pokud budou pozorovány větší odchylky. Čtyřnásobné nebo větší zvýšení titru mezi vzorky před a po imunizaci bude považováno za sérokonverzi. Pro kontrolu variací budou testovací destičky obsahovat směsný rekonvalescentní vzorek séra od pacientů s cholerou jako pozitivní kontrolu (shromážděný O1 Ogawa a O1 Inaba z naší sbírky vzorků od pacientů s cholerou). Budou použity pozitivní i negativní kontroly a všechny vzorky budou testovány v triplikátech.

Vibriocidní test bude proveden u účastníků ramen A (pouze OCV), E (MR+OCV) a F (TCV+OCV) ve dnech 0, 28 a 56.

Měření anti-Vi-IgG protilátek Vzorky krve budou dopraveny do laboratoře ke zpracování a uskladnění vyškoleným personálem studie v souladu se standardními operačními postupy (SOP). Plazma/sérum bude uloženo a použito k měření indukované imunitní reakce u očkovaného. Primární laboratorní technikou bude ELISA anti-Vi protilátky provedená na extrahovaném vzorku plazmy za použití komerčně dostupného testu (VaccZyme, The Binding Site). Tento test bude proveden podle pokynů výrobce.

Test bude proveden pro účastníky ramen B (pouze TCV), D (MR+TCV) a F (TCV+OCV) ve dnech 0 a 28.

Titry protilátek IgG proti spalničkám a zarděnkám Protilátky proti spalničkám (IgG) budou měřeny pomocí komerčně dostupných souprav ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Německo nebo jakékoli jiné dostupné soupravy). IgG proti zarděnkám bude také detekován pomocí soupravy ELISA od Diasorin s.r.l., Itálie nebo jakýchkoli jiných dostupných souprav. Standardní křivka pro každý test a kvantitativní hodnoty budou stanoveny extrapolací křivky. Negativní a pozitivní kontroly (příslušná lidská séra budou dodána se soupravou) budou prováděny pro každý test jako kontrola kvality testu. Hraniční hladina IgG protilátky, ochranná a nechránící hladina pro MR byla stanovena podle pokynů výrobce.

Test bude proveden pro účastníky ramen A (pouze OCV), B (pouze TCV), C (pouze MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) a F (TCV+OCV) (dny 0, 84 a 264 pro ramena A, B a F; a dny 0, 28 a 208 pro ramena C, D a E).

Definice sérokonverze Sérokonverze pro tyfus (TCV): ≥4násobný nárůst titrů anti-Vi IgG protilátek ode dne 0 do 28 dnů po obdržení TCV.

Sérokonverze pro choleru: ≥4násobné zvýšení titrů vibriocidních protilátek ode dne 0 do 28 dnů po obdržení první a druhé dávky OCV.

Sérokonverze u vakcíny proti spalničkám a zarděnkám:

≥4násobné zvýšení titru protilátek IgG ode dne 0 do 28 dnů po podání první a druhé dávky vakcíny proti spalničkám a zarděnkám. Vzorky postrádající detekovatelné protilátky před vakcinací, které budou mít protilátky po vakcinaci, budou považovány za sérokonverzi.

Bezpečnostní hlášení:

Monitorování bezpečnosti Po 30 minutách pozorování anafylaktických reakcí lékaři studie zaznamenají přítomnost jakékoli potenciální reakce na vakcínu na odpovídající CRF.

Zaznamenávání, monitorování a hlášení nežádoucích příhod Během každé návštěvy studijní kliniky se studijní personál zeptá rodičů na možné nežádoucí příhody (AE), které účastník zažil od předchozí studijní návštěvy. Tyto informace budou zaznamenány do odpovídajícího CRF. Hlášená AE bude zaznamenána ve formuláři AE. Formulář AE bude obsahovat popis události, čas nástupu, posouzení závažnosti, vztah ke studovanému produktu a čas vyřešení/stabilizace události. Období hlášení nežádoucích účinků bude 7 dní po každé dávce kterékoli z vakcín.

Pro tento projekt bude ERC icddr,b. Bude se skládat z členů ERC, zaměstnanců icddr,b a jednotlivců z dalších institucí v Bangladéši. Členové DSMB nebudou do studie žádným způsobem zapojeni.

Hlavní odpovědností DSMB je přezkoumat shromážděné AE zaslepeně nebo nezaslepeně a vyhodnotit bezpečnost, poskytnout doporučení k provedení zkoušky a úpravy zadavateli na základě výsledků analýzy.

Interpretace vztahu vakcíny k AE bude založena na typu události, vztahu události k době podání vakcíny, známé biologii vakcíny a lékařském úsudku zkoušejících.

Všechny SAE, které se objeví během prvních 30 dnů po podání vakcíny, budou hlášeny DSMB do 24 hodin od oznámení. Podrobnější formulář zprávy bude vyplněn včetně lékařského sledování a v nejkratší době odeslán DSMB.

Po 30 dnech po vakcinaci budou všechny SAE zaznamenány v CRF během období studie. Účastníka bude sledovat lékařsky kvalifikovaný vyšetřovatel buď do vyřešení, nebo dokud nebude událost považována za stabilní.

Vzorový výpočet velikosti a výsledek:

Vyšetřovatelé navrhují provést otevřenou, randomizovanou kontrolovanou studii non-inferiority společného podávání očkování proti MR, OCV a TCV u dětí ve věku 12 až 59 měsíců v Dháce v Bangladéši. Do studie budou zařazeny děti, které nedostaly žádnou z výše uvedených vakcín. Počet dětí potřebných v každém rameni studie se bude lišit, přičemž velikost vzorku pro každé rameno pro společné podávání je určena konzervativnějším odhadem (tj. větší ze dvou velikostí vzorků požadovaných pro jednotlivé vakcíny). Pro MR, za předpokladu, že procento dětí, u kterých dojde k sérokonverzi na MR, je přibližně 75 % u spalniček a 95 % u zarděnek, rozpětí non-inferiority 10 % a 20% míra opotřebení, bude pro 80 zapotřebí 250 dětí na skupinu. % výkonu a 97,5 % jednostranné úrovně spolehlivosti. Pokud jde o OCV, za předpokladu, že procento dětí, u kterých dojde k sérokonverzi na OCV, je přibližně 70 %, rozpětí non-inferiority 10 % a míra opotřebení 20 %, bude zapotřebí 413 dětí na skupinu pro 80% sílu a 97,5 % jednostranné úroveň důvěry. Pokud jde o TCV, za předpokladu, že procento dětí, které budou sérokonvertovat na TCV, je přibližně 80 %, rozpětí non-inferiority 10 % a míra opotřebení 20 %, bude zapotřebí 314 dětí na skupinu pro 80% sílu a 97,5 % jednostranné úroveň důvěry. Celkem 2117 dětí bude rozděleno do různých ramen na základě výpočtu velikosti vzorku.