Badanie jednoczesnego podawania OCV, TCV i MR

Badacze wykorzystają projekt otwartego, randomizowanego, kontrolowanego badania, aby ocenić potencjalną interferencję odpowiedzi przeciwciał dla różnych kombinacji szczepionek, takich jak MR+TCV, MR+OCV i OCV+TCV. Badanie zostanie przeprowadzone wśród dzieci w wieku 12-59 miesięcy na terenach miejskich Dhaki Bangladeszu. Dzieci kwalifikują się do włączenia, jeśli wcześniej nie otrzymały OCV, TCV i MR.

Hipoteza:

Serokonwersja po jednoczesnym podaniu OCV, TCV i MR w różnych kombinacjach nie jest gorsza od serokonwersji po podaniu samych szczepionek.

Działalność naukowa:

Kwalifikacja i ocena kwalifikowalności:

Pracownicy naukowi zaproszą uczestników do biur terenowych w celu zapisania się na badanie. Jeśli wyrażono zgodę, pisemna zgoda zostanie uzyskana od rodzica/opiekuna prawnego w biurze terenowym. Zostanie przeprowadzona ocena kliniczna. Po badaniu przesiewowym kwalifikujący się uczestnik zostanie zapisany do szczepienia w różnych ramionach po dopasowaniu kryteriów kwalifikacyjnych. Identyfikator badania zostanie dostarczony każdemu uczestnikowi po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody.

Świadoma zgoda Rodzic/opiekun musi osobiście podpisać i opatrzyć datą ostatnią zatwierdzoną wersję formularza świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Rodzic/opiekun otrzyma kopię podpisanego formularza zgody na ich przechowywanie.

Zapisy Potencjalni uczestnicy będą uczestniczyć w miejscu szczepienia. Po przyjeździe zostaną ocenione kryteria włączenia/wyłączenia. Przed szczepieniem zostanie przeprowadzone badanie fizykalne. Następnie uczestnik zostanie zaszczepiony doustną szczepionką przeciw cholerze (OCV), Euvichol-Plus przeciwko V. cholerae; skoniugowana szczepionka przeciw durowi brzusznemu (TCV), Typbar-TCV dla S. Typhi; Przed szczepieniem zostanie pobrana szczepionka MR na odrę i różyczkę oraz próbka krwi (2-3 ml) do testu immunologicznego. Wszystkie szczegóły zostaną zapisane w eCRF. W oparciu o randomizację sześciu ramion (wspomnianych poniżej), odpowiednia szczepionka zostanie podana przez przeszkolony personel badawczy (TSS).

Sześć ramion badania:

Ramię A: tylko OCV Ramię B: tylko TCV Ramię C: tylko MR Ramię D: Jednoczesne podawanie MR i TCV Ramię E: Jednoczesne podawanie MR i OCV Ramię F: Jednoczesne podawanie TCV i OCV

1. Wizyta 1: Dzień 0

   • Po opisaniu rodzicom/opiekunom procedury badania, personel badania potwierdzi, że dziecko kwalifikuje się do udziału w badaniu. Jeśli dziecko się kwalifikuje, wymagana jest pisemna świadoma zgoda rodziców/opiekunów na udział dziecka w badaniu. Jeżeli rodzice/opiekun wyrażą zgodę, dziecku zostanie nadany numer identyfikacyjny uczestnika (PID).
   • Odpowiednie dane demograficzne i kliniczne uczestników zostaną zapisane w eCRF.
   • Pobrać próbkę krwi (2-3 ml) od dziecka przez nakłucie żyły.
   • Przydziel uczestnika badania do grupy badawczej w drodze randomizowanego procesu, jak opisano powyżej.
   • Podanie pierwszej dawki badanych szczepionek zgodnie z wyznaczonym ramieniem badania (Tabela 1). Jeśli chodzi o jednoczesne podanie dwóch szczepionek, uczestnicy będą obserwowani przez 30 minut w celu monitorowania wszelkich natychmiastowych działań niepożądanych lub reakcji anafilaksji po każdym szczepieniu.
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani. Zostaną również poproszeni o natychmiastowy kontakt, jeśli w ciągu 7 dni od szczepienia wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane.

2. Wizyta 2: Dzień 28 (+7)

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Pobrać próbkę krwi (2-3 ml) od dziecka przez nakłucie żyły
   • Druga dawka szczepionki OCV zostanie podana dzieciom A (tylko OCV), E (MR + OCV) i F (TCV + OCV)
   • Obserwować dziecko przez 30 minut, aby monitorować wszelkie natychmiastowe reakcje niepożądane lub reakcje anafilaktyczne na szczepionkę.
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani. Zostaną również poproszeni o natychmiastowy kontakt, jeśli w ciągu 7 dni od szczepienia wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane.

3. Wizyta 3: Dzień 56 (+7)

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Pobrać próbkę krwi (2-3 ml) od dziecka przez nakłucie żyły do ​​ramion A (tylko OCV), E (MR + OCV) i F (TCV + OCV)
   • Pierwsza dawka szczepionki MR zostanie podana dzieciom z ramion A (tylko OCV), B (tylko TCV) i F (TCV + OCV)
   • Obserwować dziecko przez 30 minut, aby monitorować wszelkie natychmiastowe reakcje niepożądane lub reakcje anafilaktyczne na szczepionkę.
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani. Zostaną również poproszeni o natychmiastowy kontakt, jeśli w ciągu 7 dni od szczepienia wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane.

4. Wizyta 4: Dzień 84 (+7)

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Pobrać próbkę krwi (2-3 ml) od dziecka przez nakłucie żyły na ramiona A (tylko OCV), B (tylko TCV) i F (TCV + OCV)
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani.

5. Wizyta 5: Dzień 180 (+7)

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Druga dawka szczepionki MR zostanie podana dzieciom z ramion C (tylko MR), D (MR + TCV) i E (MR + OCV)
   • Obserwować dziecko przez 30 minut, aby monitorować wszelkie natychmiastowe reakcje niepożądane lub reakcje anafilaktyczne na szczepionkę.
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani. Zostaną również poproszeni o natychmiastowy kontakt, jeśli w ciągu 7 dni od szczepienia wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane.

6. Wizyta 6: Dzień 208 (+7):

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Pobrać próbkę krwi (2-3 ml) od dziecka przez ramiona do nakłucia żyły C (tylko MR), D (MR + TCV) i E (MR + OCV)
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani.

7. Wizyta 7: Dzień 236 (+7)

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Druga dawka szczepionki MR zostanie podana dzieciom z grupy A (tylko OCV), B (tylko TCV) i F (OCV + TCV)
   • Obserwować dziecko przez 30 minut, aby monitorować wszelkie natychmiastowe reakcje niepożądane lub reakcje anafilaktyczne na szczepionkę.
   • O kolejnym terminie wizyty uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną poinformowani. Zostaną również poproszeni o natychmiastowy kontakt, jeśli w ciągu 7 dni od szczepienia wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane.

8. Wizyta 8: Dzień 264 (+7)

   • Informacje kliniczne uczestnika, w tym obecność biegunki, gorączki i otrzymania innych szczepionek, zostaną zarejestrowane w eCRF.
   • Pobrać próbkę krwi (2-3 ml) od dziecka przez ramiona do wkłucia żyły A (tylko OCV), B (tylko TCV) i F (OCV + TCV)

Test laboratoryjny:

Test wibrobójczy Wibrobójcze przeciwciała surowicy przeciwko V. cholerae O1 (El Tor Inaba; szczep T19479; El Tor Ogawa; szczep X25049) będą oceniane w teście mikromiareczkowania. Miano wibrobójcze będzie definiowane jako największe rozcieńczenie powodujące 50% zahamowanie wzrostu bakterii. Dwukrotne seryjne rozcieńczenia próbek z różnych punktów dziennych będą testowane obok siebie w dwóch powtórzeniach na każdej płytce. Miana zostaną dostosowane w stosunku do referencyjnej próbki surowicy zawartej w każdym teście, aby zrekompensować różnice między analizami przy różnych okazjach. Miano przeciwciał wibrobójczych przypisane każdej próbce będzie średnią z powtórzonych oznaczeń, które nie będą mogły różnić się więcej niż o jedno dwukrotne rozcieńczenie dla surowicy referencyjnej lub badanej. Testy zostaną powtórzone, jeśli zostaną zaobserwowane większe różnice. Za serokonwersję przyjmuje się czterokrotny lub większy wzrost miana między próbkami przed i po immunizacji. Aby kontrolować zmiany, płytki testowe będą zawierać połączone próbki surowicy rekonwalescentów od pacjentów z cholerą jako kontrolę pozytywną (połączone próbki O1 Ogawa i O1 Inaba z naszej kolekcji próbek od pacjentów z cholerą). Zostaną użyte zarówno pozytywne, jak i negatywne kontrole, a wszystkie próbki zostaną przebadane w trzech powtórzeniach.

Test Vibriocidal zostanie przeprowadzony dla uczestników ramion A (tylko OCV), E (MR+OCV) i F (TCV+OCV) w dniach 0, 28 i 56.

Pomiar przeciwciał anty-Vi-IgG Próbki krwi zostaną przetransportowane do laboratorium w celu przetworzenia i przechowywania przez przeszkolony personel badawczy, zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP). Osocze/surowica będą przechowywane i używane do pomiaru indukowanej odpowiedzi immunologicznej u osoby zaszczepionej. Podstawową wykonywaną techniką laboratoryjną będzie test ELISA przeciwciał anty-Vi wykonywany na wyekstrahowanej próbce osocza, przy użyciu dostępnego w handlu testu (VaccZyme, The Binding Site). Ten test zostanie przeprowadzony zgodnie z instrukcjami producenta.

Test zostanie przeprowadzony dla uczestników ramion B (tylko TCV), D (MR+TCV) i F (TCV+OCV) w dniach 0 i 28

Miana przeciwciał IgG przeciw odrze i różyczce. Miana przeciwciał przeciw odrze (IgG) będą mierzone przy użyciu dostępnych w handlu zestawów do testu immunoenzymatycznego (ELISA) (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Niemcy lub innych dostępnych zestawów). IgG przeciw różyczce zostaną również wykryte przy użyciu zestawu ELISA firmy Diasorin s.r.l., Włochy lub dowolnego innego dostępnego zestawu. Przebieg krzywej wzorcowej dla każdego testu i wartości ilościowe zostaną określone przez ekstrapolację krzywej. Kontrole ujemne i pozytywne (odpowiednie surowice ludzkie zostaną dostarczone z zestawem) będą przeprowadzane dla każdego testu jako kontrola jakości testu. Poziom odcięcia przeciwciał IgG, poziom ochronny i nieochronny dla MR określono zgodnie z wytycznymi producenta.

Test zostanie przeprowadzony dla uczestników ramion A (tylko OCV), B (tylko TCV), C (tylko MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) i F (TCV+OCV) (dni 0, 84 i 264 dla ramion A, B i F; oraz dni 0, 28 i 208 dla ramion C, D i E).

Definicja serokonwersji Serokonwersja duru brzusznego (TCV): ≥4-krotny wzrost miana przeciwciał anty-Vi IgG od dnia 0 do 28 dni po otrzymaniu TCV.

Serokonwersja dla cholery: ≥4-krotny wzrost miana przeciwciał wibrobójczych od dnia 0 do 28 dni po otrzymaniu pierwszej i drugiej dawki OCV.

Serokonwersja dla szczepionki przeciwko odrze i różyczce:

≥4-krotny wzrost miana przeciwciał IgG od dnia 0 do 28 dni po otrzymaniu pierwszej i drugiej dawki szczepionki przeciw odrze i różyczce. Próbki bez wykrywalnych przeciwciał przed szczepieniem, które będą miały przeciwciała po szczepieniu, zostaną uznane za serokonwersję.

Raportowanie bezpieczeństwa:

Monitorowanie bezpieczeństwa Po 30-minutowym okresie obserwacji pod kątem reakcji anafilaktycznych, lekarze prowadzący badanie odnotują obecność jakiejkolwiek potencjalnej reakcji na szczepionkę na odpowiednim CRF.

Rejestrowanie, monitorowanie i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych Podczas każdej wizyty w klinice badawczej personel badawczy będzie pytał rodziców o możliwe zdarzenia niepożądane (AE), których doświadczył uczestnik od poprzedniej wizyty badawczej. Informacje te zostaną zapisane w odpowiednim CRF. Zgłoszone AE zostanie zapisane w formularzu AE. Formularz AE będzie zawierał opis zdarzenia, czas wystąpienia, ocenę ciężkości, związek z badanym produktem oraz czas ustąpienia/stabilizacji zdarzenia. Okres zgłaszania zdarzeń niepożądanych będzie wynosił 7 dni po każdej dawce którejkolwiek ze szczepionek.

Na potrzeby tego projektu ERC icddr,b utworzy 4-5-osobową radę ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych (DSMB). Będzie się ona składać z członków ERC, pracowników icddr,b oraz osób z innych instytucji w Bangladeszu. Członkowie DSMB nie będą w żaden sposób zaangażowani w badanie.

Głównym obowiązkiem DSMB jest przegląd zebranych AE w warunkach zaślepionych lub niezaślepionych i ocena bezpieczeństwa, przedstawienie zaleceń dotyczących przeprowadzenia badania i dostosowania sponsora na podstawie wyników analizy.

Interpretacja związku szczepionki z AE będzie oparta na rodzaju zdarzenia, związku zdarzenia z czasem podania szczepionki, znanej biologii szczepionki i ocenie medycznej badacza.

Wszystkie SAE występujące w ciągu pierwszych 30 dni po podaniu szczepionki zostaną zgłoszone do DSMB w ciągu 24 godzin od powiadomienia. Bardziej szczegółowy formularz raportu zostanie wypełniony wraz z badaniami lekarskimi i przesłany do DSMB w jak najkrótszym czasie.

Po 30 dniach po szczepieniu wszystkie SAE zostaną zapisane w CRF w okresie badania. Uczestnik będzie obserwowany przez wykwalifikowanego medycznie badacza do czasu rozwiązania problemu lub do momentu uznania zdarzenia za stabilne.

Obliczenie wielkości próby i wynik:

Badacze proponują przeprowadzenie otwartego, randomizowanego, kontrolowanego badania równoważności jednoczesnego podawania szczepionek MR, OCV i TCV wśród dzieci w wieku od 12 do 59 miesięcy w Dhace w Bangladeszu. Do badania zostaną włączone dzieci, które nie otrzymały żadnej z wyżej wymienionych szczepionek. Liczba dzieci potrzebnych w każdej grupie badania będzie różna, przy czym wielkość próby dla każdej grupy otrzymującej jednocześnie szczepionkę będzie określona na podstawie bardziej ostrożnych szacunków (tj. większej z dwóch wielkości próby wymaganej dla szczepionek składowych). W przypadku MR, przy założeniu, że odsetek dzieci, u których dojdzie do serokonwersji w kierunku MR, wynosi około 75% w przypadku odry i 95% w przypadku różyczki, margines równoważności wynoszący 10% i 20% współczynnik ścierania, potrzeba 250 dzieci na grupę na 80 % mocy i 97,5% jednostronnego poziomu ufności. W przypadku OCV, zakładając, że odsetek dzieci, które ulegną serokonwersji dla OCV, wynosi około 70%, margines równoważności wynoszący 10% i 20% wskaźnik ścierania, 413 dzieci na grupę będzie wymaganych dla 80% mocy i 97,5% jednostronnej poziom zaufania. W przypadku TCV, zakładając, że odsetek dzieci, które ulegną serokonwersji dla TCV, wynosi około 80%, margines równoważności wynoszący 10% i 20% współczynnik ścierania, 314 dzieci na grupę będzie wymaganych dla 80% mocy i 97,5% jednostronnej poziom zaufania. W sumie 2117 dzieci zostanie przydzielonych do różnych ramion na podstawie obliczeń wielkości próby.