Étude de co-administration d'OCV, TCV et MR

Les chercheurs utiliseront une conception d'étude contrôlée randomisée en ouvert, pour évaluer l'interférence potentielle des réponses d'anticorps pour différentes combinaisons de vaccins tels que MR+TCV, MR+OCV et OCV+TCV. L'étude sera menée auprès d'enfants âgés de 12 à 59 mois dans les zones urbaines de Dhaka au Bangladesh. Les enfants seront éligibles à l'inclusion s'ils n'avaient pas déjà reçu OCV, TCV et MR.

Hypothèse:

La séroconversion suite à la co-administration d'OCV, TCV et MR à différentes combinaisons est non inférieure à la séroconversion suite à l'administration des vaccins seuls.

Activités d'études :

Dépistage et évaluation de l'éligibilité :

Le personnel de l'étude invitera les participants dans les bureaux extérieurs à s'inscrire à l'étude. En cas d'accord, un consentement écrit sera obtenu du parent/tuteur au bureau de terrain. Une évaluation clinique sera effectuée. Après le dépistage, le participant éligible sera inscrit pour la vaccination dans différents bras après avoir satisfait aux critères d'éligibilité. Un identifiant d'étude sera fourni à chaque participant une fois le consentement écrit éclairé obtenu.

Consentement éclairé Le parent/tuteur doit personnellement signer et dater la dernière version approuvée du formulaire de consentement éclairé avant que toute procédure spécifique à l'essai ne soit effectuée. Le parent/tuteur recevra une copie du formulaire de consentement signé pour leur conservation.

Inscription Les participants potentiels se rendront sur le site de vaccination. À l'arrivée, les critères d'inclusion/exclusion seront évalués. Un examen physique sera effectué avant la vaccination. Le participant sera ensuite vacciné par le vaccin oral contre le choléra (VCO), Euvichol-Plus contre V. cholerae ; vaccin conjugué contre la typhoïde (TCV), Typbar-TCV pour S. Typhi ; Le vaccin RR pour la rougeole et la rubéole et un échantillon de sang (2-3 ml) seront prélevés pour un test immunologique avant la vaccination. Tous les détails seront enregistrés dans l'eCRF. Sur la base de la randomisation des six bras (mentionnés ci-dessous), le vaccin approprié sera administré par un personnel d'étude formé (TSS).

Six bras d'étude :

Bras A : VCO uniquement Bras B : TCV uniquement Bras C : MR uniquement Bras D : co-administration de MR et de TCV Bras E : co-administration de MR et de VCO Bras F : co-administration de TCV et de VCO

1. Visite 1 : Jour 0

   • Après avoir décrit la procédure de l'étude aux parents/tuteurs, le personnel de l'étude confirmera que l'enfant est éligible pour participer à l'étude. Si l'enfant est éligible, un consentement éclairé écrit sera obtenu des parents/tuteurs pour la participation de leur enfant à l'étude. Si les parents/tuteurs donnent leur consentement, un numéro d'identification de participant (PID) sera attribué à l'enfant.
   • Les informations démographiques et cliniques pertinentes des participants seront saisies dans l'eCRF.
   • Prélevez un échantillon de sang (2-3 ml) de l'enfant par ponction veineuse.
   • Attribuez le participant à l'étude au groupe d'étude par le biais d'un processus randomisé tel que décrit ci-dessus.
   • Administration de la 1ère dose des vaccins à l'étude selon le bras d'étude désigné (tableau 1). En ce qui concerne la co-administration de deux vaccins, les participants seront observés pendant 30 minutes pour surveiller tout effet indésirable immédiat ou toute réaction anaphylactique après chaque vaccination.
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite. Il leur sera également demandé de contacter immédiatement si des événements indésirables surviennent dans les 7 jours suivant la vaccination.

2. Visite 2 : Jour 28 (+7)

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Prélever un échantillon de sang (2-3 ml) de l'enfant par ponction veineuse
   • Une deuxième dose de vaccin OCV sera administrée aux enfants de A (OCV uniquement), E (MR + OCV) et F (TCV + OCV)
   • Observez l'enfant pendant 30 minutes pour surveiller tout effet indésirable immédiat ou toute réaction anaphylactique au vaccin.
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite. Il leur sera également demandé de contacter immédiatement si des événements indésirables surviennent dans les 7 jours suivant la vaccination.

3. Visite 3 : Jour 56 (+7)

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Prélever un échantillon de sang (2-3 ml) de l'enfant par ponction veineuse pour les bras A (OCV uniquement), E (MR + OCV) et F (TCV + OCV)
   • La première dose de vaccin RR sera administrée aux enfants des groupes A (VCO uniquement), B (TCV uniquement) et F (TCV + VCO)
   • Observez l'enfant pendant 30 minutes pour surveiller tout effet indésirable immédiat ou toute réaction anaphylactique au vaccin.
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite. Il leur sera également demandé de contacter immédiatement si des événements indésirables surviennent dans les 7 jours suivant la vaccination.

4. Visite 4 : Jour 84 (+7)

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Prélever un échantillon de sang (2-3 ml) de l'enfant par ponction veineuse pour les bras A (VCO uniquement), B (TCV uniquement) et F (TCV + VCO)
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite.

5. Visite 5 : Jour 180 (+7)

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Une deuxième dose de vaccin RR sera administrée aux enfants des bras C (MR uniquement), D (MR + TCV) et E (MR + OCV)
   • Observez l'enfant pendant 30 minutes pour surveiller tout effet indésirable immédiat ou toute réaction anaphylactique au vaccin.
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite. Il leur sera également demandé de contacter immédiatement si des événements indésirables surviennent dans les 7 jours suivant la vaccination.

6. Visite 6 : Jour 208 (+7) :

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Prélevez un échantillon de sang (2-3 ml) de l'enfant à travers les bras de ponction veineuse C (MR uniquement), D (MR + TCV) et E (MR + OCV)
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite.

7. Visite 7 : Jour 236 (+7)

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Une deuxième dose de vaccin RR sera administrée aux enfants des groupes A (VCO uniquement), B (VTC uniquement) et F (VCO + VTC)
   • Observez l'enfant pendant 30 minutes pour surveiller tout effet indésirable immédiat ou toute réaction anaphylactique au vaccin.
   • Les participants et leurs parents/tuteurs seront informés du prochain programme de visite. Il leur sera également demandé de contacter immédiatement si des événements indésirables surviennent dans les 7 jours suivant la vaccination.

8. Visite 8 : Jour 264 (+7)

   • Les informations cliniques du participant, y compris la présence de diarrhée, de fièvre et la réception d'autres vaccins, seront saisies dans l'eCRF.
   • Prélevez un échantillon de sang (2-3 ml) de l'enfant à travers les bras de ponction veineuse A (OCV uniquement), B (TCV uniquement) et F (OCV + TCV)

Dosage en laboratoire :

Dosage vibriocide Les anticorps vibriocides sériques dirigés contre V. cholerae O1 (El Tor Inaba ; souche T19479 ; El Tor Ogawa ; souche X25049) seront évalués par un dosage par microtitrage. Le titre vibriocide sera défini comme la dilution la plus élevée provoquant 50% d'inhibition de la croissance bactérienne. Des dilutions en série de deux fois d'échantillons de différents points du jour seront testées côte à côte en double sur chaque plaque. Les titres seront ajustés par rapport à un échantillon de sérum de référence inclus dans chaque test pour compenser les variations entre les analyses à différentes occasions. Le titre d'anticorps vibriocide attribué à chaque échantillon sera la moyenne des déterminations dupliquées, qui ne pourront pas varier de plus d'une dilution au 1/2 pour le sérum de référence ou le sérum à tester. Les tests seront répétés si des variations plus importantes sont observées. Une augmentation de quatre fois ou plus du titre entre les échantillons pré- et post-immunisation sera prise pour représenter la séroconversion. Pour contrôler les variations, les plaques de test contiendront un échantillon de sérum de convalescence regroupé de patients atteints de choléra comme contrôle positif (regroupés O1 Ogawa et O1 Inaba de notre collection d'échantillons de patients atteints de choléra). Des contrôles positifs et négatifs seront utilisés, et tous les échantillons seront testés en triple.

Le test Vibriocide sera effectué pour les participants des bras A (OCV uniquement), E (MR + OCV) et F (TCV + OCV) les jours 0, 28 et 56.

Mesure des anticorps anti-Vi-IgG Les échantillons de sang seront transportés au laboratoire pour être traités et stockés par du personnel d'étude qualifié, conformément aux procédures opératoires standard (SOP). Le plasma/sérum sera stocké et utilisé pour mesurer la réponse immunitaire induite chez le vacciné. La principale technique de laboratoire réalisée sera l'ELISA d'anticorps anti-Vi réalisée sur l'échantillon de plasma extrait, en utilisant un test disponible dans le commerce (VaccZyme, The Binding Site). Ce test sera effectué selon les instructions du fabricant.

Le test sera effectué pour les participants des bras B (TCV uniquement), D (MR + TCV) et F (TCV + OCV) les jours 0 et 28

Titres d'anticorps IgG contre la rougeole et la rubéole Les anticorps antirougeoleux (IgG) seront mesurés à l'aide de kits ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) disponibles dans le commerce (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Allemagne ou tout autre kit disponible). Les IgG anti-rubéole seront également détectées à l'aide du kit ELISA de Diasorin s.r.l., Italie ou de tout autre kit disponible. Une courbe standard exécutée pour chaque test et des valeurs quantitatives seront déterminées en extrapolant la courbe. Des contrôles négatifs et positifs (des sérums humains respectifs seront fournis avec le kit) seront exécutés pour chaque essai en tant que contrôle de qualité de l'essai. Le niveau seuil d'anticorps IgG, le niveau protecteur et non protecteur pour la MR a été déterminé conformément aux directives du fabricant.

Le test sera effectué pour les participants des groupes A (OCV uniquement), B (TCV uniquement), C (MR uniquement), D (MR+TCV), E (MR+OCV) et F (TCV+OCV) (jours 0, 84 et 264 pour les bras de A, B et F ; et jours 0, 28 et 208 pour les bras de C, D et E).

Définition de la séroconversion Séroconversion pour la typhoïde (TCV) : augmentation ≥ 4 fois des titres d'anticorps anti-Vi IgG du jour 0 au jour 28 après réception du TCV.

Séroconversion pour le choléra : augmentation ≥ 4 fois des titres d'anticorps vibriocides du jour 0 au jour 28 après réception des première et deuxième doses de VCO.

Séroconversion pour le vaccin contre la rougeole et la rubéole :

Augmentation ≥ 4 fois du titre d'anticorps IgG du jour 0 au jour 28 après la réception des première et deuxième doses de vaccin contre la rougeole et la rubéole. Les échantillons dépourvus d'anticorps détectables avant la vaccination qui auront des anticorps après la vaccination seront considérés comme une séroconversion.

Rapports de sécurité :

Surveillance de la sécurité Après la période d'observation de 30 minutes pour les réactions anaphylactiques, les médecins de l'étude enregistreront la présence de toute réaction potentielle au vaccin sur le CRF correspondant.

Enregistrement, surveillance et notification des événements indésirables Au cours de chaque visite à la clinique de l'étude, le personnel de l'étude interrogera les parents sur les événements indésirables (EI) possibles subis par le participant depuis la visite d'étude précédente. Ces informations seront enregistrées sur le CRF correspondant. Les EI signalés seront enregistrés dans le formulaire EI. Le formulaire d'EI comprendra une description de l'événement, l'heure d'apparition, l'évaluation de la gravité, la relation avec le produit de l'étude et l'heure de résolution/stabilisation de l'événement. La période de notification des événements indésirables sera de 7 jours après chaque dose de l'un des vaccins.

Un conseil de sécurité et de surveillance des données (DSMB) de 4 à 5 membres sera construit pour ce projet par l'ERC de l'icddr,b. Il sera composé de membres de l'ERC, de membres du personnel de l'icddr,b et de personnes d'autres institutions du Bangladesh. Les membres du DSMB ne seront en aucun cas impliqués dans l'étude.

La principale responsabilité du DSMB est d'examiner les EI collectés en aveugle ou non et d'évaluer la sécurité, de fournir des recommandations sur l'exécution de l'essai et des ajustements au promoteur en fonction des résultats de l'analyse.

L'interprétation de la relation entre le vaccin et l'EI sera basée sur le type d'événement, la relation de l'événement avec le moment de l'administration du vaccin, la biologie connue du vaccin et le jugement médical des investigateurs.

Tous les EIG, survenant dans les 30 premiers jours suivant l'administration du vaccin, seront signalés au DSMB dans les 24 heures suivant la notification. Un formulaire de rapport plus détaillé sera complété incluant un suivi médical et transmis au DSMB dans les plus brefs délais.

Après 30 jours après la vaccination, tous les EIG seront enregistrés dans les CRF au cours de la période d'étude. Le participant sera suivi par un enquêteur médicalement qualifié soit jusqu'à résolution, soit jusqu'à ce que l'événement soit considéré comme stable.

Calcul de la taille de l'échantillon et résultat :

Les chercheurs proposent de mener une étude ouverte, randomisée, contrôlée et de non-infériorité sur la co-administration des vaccins MR, OCV et TCV chez les enfants de 12 à 59 mois à Dhaka, au Bangladesh. Les enfants qui n'ont reçu aucun des vaccins susmentionnés seront inclus dans l'étude. Le nombre d'enfants nécessaires dans chaque bras de l'étude variera, la taille de l'échantillon pour chaque bras de co-administration étant déterminée par l'estimation la plus prudente (c'est-à-dire la plus grande des deux tailles d'échantillon requises pour les vaccins composants). Pour la RM, en supposant que le pourcentage d'enfants qui se séroconvertiront pour la MR est d'environ 75 % pour la rougeole et de 95 % pour la rubéole, une marge de non-infériorité de 10 % et un taux d'attrition de 20 %, 250 enfants par groupe seront nécessaires pour 80 % de puissance et niveau de confiance unilatéral de 97,5 %. Pour le VCO, en supposant que le pourcentage d'enfants qui se séroconvertiront pour le VCO est d'environ 70 %, une marge de non-infériorité de 10 % et un taux d'attrition de 20 %, 413 enfants par groupe seront nécessaires pour 80 % de puissance et 97,5 % unilatéral un niveau de confiance. Pour le TCV, en supposant que le pourcentage d'enfants qui se séroconvertiront pour le TCV est d'environ 80 %, une marge de non-infériorité de 10 % et un taux d'attrition de 20 %, 314 enfants par groupe seront nécessaires pour 80 % de puissance et 97,5 % unilatéral un niveau de confiance. Un total de 2117 enfants seront répartis dans différents bras en fonction du calcul de la taille de l'échantillon.