Исследование совместного введения OCV, TCV и MR

Исследователи будут использовать дизайн открытого, рандомизированного контролируемого исследования для оценки возможного влияния гуморального ответа на различные комбинации вакцин, таких как MR+TCV, MR+OCV и OCV+TCV. Исследование будет проводиться среди детей в возрасте 12-59 месяцев в городских районах Дакки Бангладеш. Дети будут иметь право на включение, если они ранее не получали OCV, TCV и MR.

Гипотеза:

Сероконверсия после совместного введения OCV, TCV и MR в различных комбинациях не уступает сероконверсии после введения вакцин по отдельности.

Учебная деятельность:

Скрининг и оценка приемлемости:

Исследовательский персонал пригласит участников в полевые офисы для участия в исследовании. В случае согласия письменное согласие будет получено от родителя/опекуна в местном офисе. Будет проведена клиническая оценка. После скрининга подходящий участник будет зачислен на вакцинацию в разные группы после соответствия критериям приемлемости. Идентификационный номер исследования будет предоставлен каждому участнику после получения информированного письменного согласия.

Информированное согласие Родитель/опекун должен лично подписать последнюю утвержденную версию формы информированного согласия и поставить дату перед выполнением каких-либо специальных процедур исследования. Родителю/опекуну будет предоставлена ​​копия подписанной формы согласия для их хранения.

Зачисление Потенциальные участники посетят пункт вакцинации. По прибытии будут оцениваться критерии включения/исключения. Перед вакцинацией проводится медицинский осмотр. Затем участник будет вакцинирован пероральной вакциной против холеры (OCV), Euvichol-Plus против V. cholerae; брюшнотифозная конъюгированная вакцина (TCV), Typbar-TCV для S. Typhi; Перед вакцинацией будет взята вакцина MR против кори и краснухи и образец крови (2-3 мл) для иммунологического анализа. Все детали будут записаны в eCRF. На основе рандомизации шести групп (упомянутых ниже) соответствующая вакцина будет вводиться обученным исследовательским персоналом (TSS).

Шесть учебных рук:

Группа A: только OCV Группа B: только TCV Группа C: только MR Группа D: Совместное введение MR и TCV Группа E: Совместное введение MR и OCV Группа F: Совместное введение TCV и OCV

1. Посещение 1: День 0

   • После описания процедуры исследования родителям/опекунам исследовательский персонал подтвердит, что ребенок имеет право участвовать в исследовании. Если ребенок соответствует критериям, от родителей/опекунов будет получено письменное информированное согласие на участие их ребенка в исследовании. Если родители/опекуны дают согласие, ребенку будет присвоен идентификационный номер участника (PID).
   • Соответствующая демографическая и клиническая информация об участниках будет записана в eCRF.
   • Соберите образец крови (2-3 мл) у ребенка через вену.
   • Распределите участника исследования в исследовательскую группу с помощью рандомизированного процесса, как описано выше.
   • Введение 1-й дозы исследуемых вакцин в соответствии с назначенной группой исследования (таблица 1). Что касается совместного введения двух вакцин, участники будут наблюдаться в течение 30 минут, чтобы отслеживать любые немедленные побочные реакции или любые реакции анафилаксии после каждой вакцинации.
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении. Их также попросят немедленно связаться с ними, если в течение 7 дней после вакцинации возникнут какие-либо побочные эффекты.

2. Посещение 2: День 28 (+7)

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Взять образец крови (2-3 мл) у ребенка через вену
   • Вторая доза вакцины OCV будет введена детям A (только OCV), E (MR + OCV) и F (TCV + OCV).
   • Наблюдайте за ребенком в течение 30 минут, чтобы следить за любыми немедленными побочными реакциями или анафилактическими реакциями на вакцину.
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении. Их также попросят немедленно связаться с ними, если в течение 7 дней после вакцинации возникнут какие-либо побочные эффекты.

3. Посещение 3: День 56 (+7)

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Соберите образец крови (2–3 мл) у ребенка путем венепункции для рук A (только OCV), E (MR + OCV) и F (TCV + OCV)
   • Первая доза вакцины MR будет введена детям групп A (только OCV), B (только TCV) и F (TCV + OCV).
   • Наблюдайте за ребенком в течение 30 минут, чтобы следить за любыми немедленными побочными реакциями или анафилактическими реакциями на вакцину.
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении. Их также попросят немедленно связаться с ними, если в течение 7 дней после вакцинации возникнут какие-либо побочные эффекты.

4. Посещение 4: День 84 (+7)

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Соберите образец крови (2–3 мл) у ребенка через вену для рук A (только OCV), B (только TCV) и F (TCV + OCV).
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении.

5. Посещение 5: День 180 (+7)

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Вторая доза вакцины MR будет введена детям групп C (только MR), D (MR + TCV) и E (MR + OCV).
   • Наблюдайте за ребенком в течение 30 минут, чтобы следить за любыми немедленными побочными реакциями или анафилактическими реакциями на вакцину.
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении. Их также попросят немедленно связаться с ними, если в течение 7 дней после вакцинации возникнут какие-либо побочные эффекты.

6. Визит 6: День 208 (+7):

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Соберите образец крови (2-3 мл) у ребенка через руки для венепункции C (только MR), D (MR + TCV) и E (MR + OCV)
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении.

7. Посещение 7: День 236 (+7)

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Вторая доза вакцины MR будет введена детям групп A (только OCV), B (только TCV) и F (OCV + TCV).
   • Наблюдайте за ребенком в течение 30 минут, чтобы следить за любыми немедленными побочными реакциями или анафилактическими реакциями на вакцину.
   • Участники и их родители/опекуны будут проинформированы о следующем запланированном посещении. Их также попросят немедленно связаться с ними, если в течение 7 дней после вакцинации возникнут какие-либо побочные эффекты.

8. Посещение 8: День 264 (+7)

   • Клиническая информация об участнике, включая наличие диареи, лихорадки и получение других вакцин, будет зафиксирована в eCRF.
   • Соберите образец крови (2–3 мл) у ребенка через руки для венепункции A (только OCV), B (только TCV) и F (OCV + TCV).

Лабораторный анализ:

Вибриоцидный анализ Сывороточные вибриоцидные антитела к V. cholerae O1 (Эль-Тор-Инаба; штамм T19479; Эль-Тор-Огава; штамм X25049) будут оцениваться с помощью микротитровального анализа. Вибриоцидный титр будет определяться как максимальное разведение, вызывающее 50% ингибирование роста бактерий. Двукратные серийные разведения образцов с разными дневными точками будут тестироваться бок о бок в двух экземплярах на каждой чашке. Титры будут скорректированы по отношению к эталонному образцу сыворотки, включенному в каждый тест, чтобы компенсировать различия между анализами в разных случаях. Титр вибриоцидных антител, приписываемый каждому образцу, будет средним значением повторных определений, которые не должны отличаться более чем на одно двукратное разведение как для эталонной, так и для тестовой сыворотки. Испытания будут повторены, если будут обнаружены большие отклонения. Четырехкратное или более увеличение титра между образцами до и после иммунизации будет считаться сероконверсией. Для контроля вариаций тестовые планшеты будут содержать объединенные образцы сыворотки выздоравливающих пациентов с холерой в качестве положительного контроля (объединенные O1 Ogawa и O1 Inaba из нашей коллекции образцов от больных холерой). Будут использоваться как положительные, так и отрицательные контроли, и все образцы будут протестированы в трех повторностях.

Вибриоцидный анализ будет проводиться для участников групп A (только OCV), E (MR+OCV) и F (TCV+OCV) в дни 0, 28 и 56.

Измерение антител к Vi-IgG Образцы крови будут доставлены в лабораторию для обработки и хранения обученным исследовательским персоналом в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП). Плазма/сыворотка будет храниться и использоваться для измерения индуцированного иммунного ответа у вакцинированного. Основным выполняемым лабораторным методом будет ИФА антител к Vi, который проводится на извлеченном образце плазмы с использованием коммерчески доступного анализа (VaccZyme, The Binding Site). Этот анализ будет проводиться в соответствии с инструкциями производителя.

Анализ будет проводиться для участников групп B (только TCV), D (MR+TCV) и F (TCV+OCV) в дни 0 и 28.

Титры антител IgG против кори и краснухи Антитела против кори (IgG) будут измеряться с использованием имеющихся в продаже наборов для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Hycor Biomedical GmbH, Кассель, Германия или любых других доступных наборов). IgG против краснухи также можно обнаружить с помощью набора ELISA от Diasorin s.r.l., Италия или любого другого доступного набора. Прогон стандартной кривой для каждого анализа и количественные значения будут определяться путем экстраполяции кривой. Отрицательный и положительный контроли (соответствующая сыворотка человека будет поставляться с набором) будут проводиться для каждого анализа в качестве контроля качества анализа. Пороговый уровень антител IgG, защитный и незащитный уровни для MR определяли в соответствии с рекомендациями производителя.

Анализ будет проводиться для участников групп A (только OCV), B (только TCV), C (только MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) и F (TCV+OCV). (дни 0, 84 и 264 для ветвей A, B и F; и дни 0, 28 и 208 для ветвей C, D и E).

Определение сероконверсии Сероконверсия при брюшном тифе (TCV): ≥4-кратное повышение титров антител к Vi IgG с 0-го по 28-й день после введения TCV.

Сероконверсия при холере: ≥4-кратное повышение титра вибриоцидных антител с 0-го по 28-й день после получения первой и второй доз OCV.

Сероконверсия для вакцины против кори и краснухи:

≥4-кратное повышение титра антител IgG с 0-го дня до 28-го дня после получения первой и второй доз вакцины против кори и краснухи. Образцы, в которых до вакцинации отсутствуют определяемые антитела, но которые будут иметь антитела после вакцинации, будут рассматриваться как сероконверсия.

Отчетность по безопасности:

Мониторинг безопасности После 30-минутного периода наблюдения за анафилактическими реакциями врачи-исследователи регистрируют наличие любой потенциальной реакции на вакцину в соответствующей ИРК.

Запись, мониторинг и отчетность о нежелательных явлениях Во время каждого визита в исследовательскую клинику исследовательский персонал будет опрашивать родителей о возможных нежелательных явлениях (НЯ), с которыми участник столкнулся после предыдущего исследовательского визита. Эта информация будет записана в соответствующей CRF. Сообщенные НЯ будут записаны в форме НЯ. Форма НЯ будет включать описание явления, время начала, оценку серьезности, связь с исследуемым продуктом и время разрешения/стабилизации явления. Период отчетности о нежелательных явлениях будет составлять 7 дней после каждой дозы любой из вакцин.

Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) из 4-5 членов будет создан для этого проекта ERC icddr,b. В его состав войдут члены ERC, сотрудники icddr,b и лица из других учреждений Бангладеш. Члены DSMB никоим образом не будут участвовать в исследовании.

Основная обязанность DSMB состоит в рассмотрении собранных нежелательных явлений в слепом или неслепом режиме и оценке безопасности, предоставлении рекомендаций по проведению испытаний и внесении корректировок спонсору на основе результатов анализа.

Интерпретация связи вакцины с НЯ будет основываться на типе события, связи события со временем введения вакцины, известной биологии вакцины и медицинском заключении исследователей.

Обо всех СНЯ, возникших в течение первых 30 дней после введения вакцины, будет сообщено в DSMB в течение 24 часов с момента уведомления. Будет заполнена более подробная форма отчета, включая медицинское наблюдение, и отправлена ​​в DSMB в кратчайшие сроки.

Через 30 дней после вакцинации все СНЯ будут зарегистрированы в ИРК за период исследования. За участником будет наблюдать квалифицированный медицинский исследователь либо до разрешения, либо до тех пор, пока событие не будет считаться стабильным.

Расчет размера выборки и результат:

Исследователи предлагают провести открытое рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности совместного введения вакцин против MR, OCV и TCV среди детей в возрасте от 12 до 59 месяцев в Дакке, Бангладеш. Дети, которые не получали ни одну из вышеупомянутых вакцин, будут включены в исследование. Количество детей, необходимое в каждой группе исследования, будет варьироваться, при этом размер выборки для каждой группы совместного введения определяется более консервативной оценкой (т. е. большим из двух размеров выборки, необходимых для составных вакцин). Для MR, если исходить из того, что процент детей, у которых будет сероконверсия для MR, составляет приблизительно 75% для кори и 95% для краснухи, предел не меньшей эффективности 10% и коэффициент отсева 20%, 250 детей в группе потребуется для 80 % мощности и 97,5% одностороннего уровня достоверности. Для OCV, если предположить, что процент детей, у которых будет сероконверсия для OCV, составляет приблизительно 70%, предел не меньшей эффективности 10% и коэффициент отсева 20%, 413 детей в группе потребуется для 80% силы и 97,5% односторонней уровень уверенности. Для TCV, предполагая, что процент детей, у которых будет сероконверсия по TCV, составляет приблизительно 80%, предел не меньшей эффективности 10% и коэффициент отсева 20%, 314 детей в группе потребуется для 80% силы и 97,5% односторонней уровень уверенности. В общей сложности 2117 детей будут распределены по разным группам на основе расчета размера выборки.