Co-administratie Studie van OCV, TCV en MR

De onderzoekers zullen een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeksopzet gebruiken om mogelijke interferentie van antilichaamresponsen voor verschillende combinaties van vaccins, zoals MR+TCV, MR+OCV en OCV+TCV, te beoordelen. De studie zal worden uitgevoerd onder kinderen van 12-59 maanden in stedelijke gebieden van Dhaka, Bangladesh. Kinderen komen in aanmerking als ze niet eerder OCV, TCV en MR hebben gehad.

Hypothese:

Seroconversie na gelijktijdige toediening van OCV, TCV en MR in verschillende combinaties is niet-inferieur aan seroconversie na toediening van alleen de vaccins.

Studieactiviteiten:

Screening en geschiktheidsbeoordeling:

Studiepersoneel nodigt deelnemers uit op de veldkantoren om te worden ingeschreven voor het onderzoek. Indien overeengekomen wordt op het veldkantoor schriftelijke toestemming van de ouder/verzorger verkregen. Er zal een klinische beoordeling plaatsvinden. Na screening zal de in aanmerking komende deelnemer worden ingeschreven voor vaccinatie in verschillende armen na overeenstemming met de geschiktheidscriteria. Een studie-ID zal aan elke deelnemer worden verstrekt zodra geïnformeerde schriftelijke toestemming is verkregen.

Geïnformeerde toestemming De ouder/voogd moet persoonlijk de laatste goedgekeurde versie van het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen en dateren voordat enige onderzoekspecifieke procedures worden uitgevoerd. De ouder/voogd krijgt een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier voor bewaring.

Inschrijving Potentiële deelnemers zullen aanwezig zijn op de vaccinatieplaats. Bij binnenkomst worden in- en uitsluitingscriteria beoordeeld. Voorafgaand aan de vaccinatie vindt lichamelijk onderzoek plaats. De deelnemer wordt vervolgens gevaccineerd met het orale choleravaccin (OCV), Euvichol-Plus tegen V. cholerae; tyfus-conjugaatvaccin (TCV), Typbar-TCV voor S. Typhi; MR-vaccin voor mazelen en rubella en een bloedmonster (2-3 ml) zal vóór vaccinatie worden verzameld voor immunologische analyse. Alle details worden vastgelegd in het eCRF. Op basis van de randomisatie van de zes armen (vermeld hieronder), zal het juiste vaccin worden toegediend door een getrainde studiestaf (TSS).

Zes studiearmen:

Arm A: alleen OCV Arm B: alleen TCV Arm C: alleen MR Arm D: Gelijktijdige toediening van MR en TCV Arm E: Gelijktijdige toediening van MR en OCV Arm F: Gelijktijdige toediening van TCV en OCV

1. Bezoek 1: Dag 0

   • Na de studieprocedure aan de ouders/verzorgers te hebben beschreven, zal het onderzoekspersoneel bevestigen dat het kind in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek. Als het kind in aanmerking komt, zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van de ouders/voogd voor de deelname van hun kind aan het onderzoek. Als de ouders/verzorgers toestemming geven, wordt aan het kind een deelnemeridentificatienummer (PID) toegekend.
   • Relevante demografische en klinische informatie van de deelnemers wordt vastgelegd in de eCRF.
   • Verzamel een bloedmonster (2-3 ml) van het kind door middel van venapunctie.
   • Wijs de studiedeelnemer toe aan de onderzoeksgroep via een gerandomiseerd proces zoals hierboven beschreven.
   • Toediening van de 1e dosis van de onderzoeksvaccins volgens de aangewezen onderzoeksarm (Tabel 1). Wat betreft de gelijktijdige toediening van twee vaccins, zullen de deelnemers na elke vaccinatie gedurende 30 minuten worden geobserveerd om eventuele onmiddellijke bijwerkingen of anafylaxie te controleren.
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek. Ze zullen ook worden gevraagd om onmiddellijk contact op te nemen als zich binnen 7 dagen na vaccinatie bijwerkingen voordoen.

2. Bezoek 2: Dag 28 (+7)

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • Verzamel een bloedmonster (2-3 ml) van het kind door middel van venapunctie
   • De tweede dosis OCV-vaccin wordt gegeven voor de kinderen van A (alleen OCV), E (MR + OCV) en F (TCV + OCV)
   • Observeer het kind gedurende 30 minuten om te controleren op eventuele onmiddellijke bijwerkingen of anafylaxiereacties op het vaccin.
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek. Ze zullen ook worden gevraagd om onmiddellijk contact op te nemen als zich binnen 7 dagen na vaccinatie bijwerkingen voordoen.

3. Bezoek 3: Dag 56 (+7)

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • Verzamel een bloedmonster (2-3 ml) van het kind door middel van aderpunctie voor armen A (alleen OCV), E (MR + OCV) en F (TCV + OCV)
   • De eerste dosis MR-vaccin wordt gegeven voor de kinderen van armen A (alleen OCV), B (alleen TCV) en F (TCV + OCV)
   • Observeer het kind gedurende 30 minuten om te controleren op eventuele onmiddellijke bijwerkingen of anafylaxiereacties op het vaccin.
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek. Ze zullen ook worden gevraagd om onmiddellijk contact op te nemen als zich binnen 7 dagen na vaccinatie bijwerkingen voordoen.

4. Bezoek 4: Dag 84 (+7)

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • Verzamel een bloedmonster (2-3 ml) van het kind door middel van venapunctie voor armen A (alleen OCV), B (alleen TCV) en F (TCV + OCV)
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek.

5. Bezoek 5: Dag 180 (+7)

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • De tweede dosis MR-vaccin wordt gegeven voor de kinderen van armen C (alleen MR), D (MR + TCV) en E (MR + OCV)
   • Observeer het kind gedurende 30 minuten om te controleren op eventuele onmiddellijke bijwerkingen of anafylaxiereacties op het vaccin.
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek. Ze zullen ook worden gevraagd om onmiddellijk contact op te nemen als zich binnen 7 dagen na vaccinatie bijwerkingen voordoen.

6. Bezoek 6: Dag 208 (+7):

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • Neem een ​​bloedmonster (2-3 ml) af bij het kind via aderpunctiearmen C (alleen MR), D (MR + TCV) en E (MR + OCV)
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek.

7. Bezoek 7: Dag 236 (+7)

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • De tweede dosis MR-vaccin wordt gegeven voor de kinderen van armen A (alleen OCV), B (alleen TCV) en F (OCV + TCV)
   • Observeer het kind gedurende 30 minuten om te controleren op eventuele onmiddellijke bijwerkingen of anafylaxiereacties op het vaccin.
   • De deelnemers en hun ouders/verzorgers worden geïnformeerd over het eerstvolgende geplande bezoek. Ze zullen ook worden gevraagd om onmiddellijk contact op te nemen als zich binnen 7 dagen na vaccinatie bijwerkingen voordoen.

8. Bezoek 8: Dag 264 (+7)

   • De klinische informatie van de deelnemer, inclusief aanwezigheid van diarree, koorts en ontvangst van andere vaccins, wordt vastgelegd in de eCRF.
   • Neem een ​​bloedmonster (2-3 ml) af bij het kind via aderpunctiearmen A (alleen OCV), B (alleen TCV) en F (OCV + TCV)

Laboratoriumtest:

Vibriocidale test Serum vibriocidale antilichamen tegen V. cholerae O1 (El Tor Inaba; stam T19479; El Tor Ogawa; stam X25049) zullen worden geëvalueerd met een microtitertest. De vibriocidale titer wordt gedefinieerd als de hoogste verdunning die 50% remming van bacteriegroei veroorzaakt. Tweevoudige seriële verdunningen van monsters met verschillende dagpunten zullen zij aan zij in duplo's op elke plaat worden getest. Titers worden aangepast ten opzichte van een referentieserummonster dat bij elke test wordt gebruikt om variaties tussen analyses bij verschillende gelegenheden te compenseren. De vibriocidale antilichaamtiter die aan elk monster wordt toegeschreven, is het gemiddelde van de gedupliceerde bepalingen, die niet meer dan één tweevoudige verdunning mag variëren voor zowel de referentie- als de testsera. De tests worden herhaald als er grotere variaties worden waargenomen. Een viervoudige of grotere titerverhoging tussen pre- en post-immunisatiespecimens zal worden beschouwd als seroconversie. Om variaties te controleren, bevatten de testplaten een samengevoegd serummonster van herstellende patiënten met cholera als positieve controle (gepoolde O1 Ogawa en O1 Inaba uit onze verzameling monsters van cholerapatiënten). Er worden zowel positieve als negatieve controles gebruikt en alle monsters worden in drievoud getest.

De trillingsdodende test wordt uitgevoerd voor de deelnemers van armen A (alleen OCV), E (MR+OCV) en F (TCV+OCV) op dag 0, 28 en 56.

Meting van anti-Vi-IgG-antilichamen Bloedmonsters worden naar het laboratorium getransporteerd om te worden verwerkt en opgeslagen door getraind onderzoekspersoneel, in overeenstemming met de standaardwerkprocedures (SOP). Het plasma/serum wordt bewaard en gebruikt om de geïnduceerde immuunrespons bij de gevaccineerde te meten. De primaire laboratoriumtechniek die wordt uitgevoerd, is anti-Vi-antilichaam-ELISA die wordt uitgevoerd op het geëxtraheerde plasmamonster, met behulp van een in de handel verkrijgbare assay (VaccZyme, The Binding Site). Deze assay wordt uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant.

De test wordt uitgevoerd voor de deelnemers van armen van B (alleen TCV), D (MR+TCV) en F (TCV+OCV) op dag 0 en 28

IgG-antilichaamtiters tegen mazelen en rode hond Antilichaam tegen mazelen (IgG) zullen worden gemeten met behulp van in de handel verkrijgbare Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)-kits (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Duitsland of andere beschikbare kits). Anti-rubella IgG zal ook worden gedetecteerd met behulp van een ELISA-kit van Diasorin s.r.l., Italië of andere beschikbare kits. Een standaardcurve-run voor elke assay en kwantitatieve waarden zullen worden bepaald door de curve te extrapoleren. Negatieve en positieve controles (respectievelijk menselijke sera worden bij de kit geleverd) zullen voor elke assay worden uitgevoerd als kwaliteitscontrole van de assay. Het afkapniveau van IgG-antilichaam, beschermend en niet-beschermend niveau voor MR werd bepaald volgens de richtlijnen van de fabrikant.

De test wordt uitgevoerd voor de deelnemers van armen A (alleen OCV), B (alleen TCV), C (alleen MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) en F (TCV+OCV). (dagen 0, 84 en 264 voor de armen van A, B en F; en dagen 0, 28 en 208 voor de armen van C, D en E).

Definitie van seroconversie Seroconversie voor tyfus (TCV): ≥4-voudige stijging van anti-Vi IgG-antilichaamtiters van dag 0 tot 28 dagen na ontvangst van TCV.

Seroconversie voor cholera: ≥4-voudige stijging van vibriocidale antilichaamtiters van dag 0 tot 28 dagen na ontvangst van de eerste en tweede dosis OCV.

Seroconversie voor vaccin tegen mazelen en rubella:

≥4-voudige stijging van de IgG-antilichaamtiter van dag 0 tot 28 dagen na ontvangst van de eerste en tweede dosis vaccin tegen mazelen en rubella. Specimens zonder detecteerbaar antilichaam vóór vaccinatie die na vaccinatie antilichamen zullen hebben, zullen als seroconversie worden beschouwd.

Veiligheidsrapportage:

Veiligheidsbewaking Na de observatieperiode van 30 minuten voor anafylactische reacties, zullen de onderzoeksartsen de aanwezigheid van een mogelijke reactie op het vaccin noteren op het overeenkomstige CRF.

Registratie, monitoring en rapportage van ongewenste voorvallen Tijdens elk bezoek aan de onderzoekskliniek zal het onderzoekspersoneel de ouders ondervragen over mogelijke ongewenste voorvallen (AE) die de deelnemer heeft ervaren sinds het vorige studiebezoek. Deze informatie wordt vastgelegd op de bijbehorende CRF. Gemelde AE ​​wordt vastgelegd in het AE-formulier. Het AE-formulier bevat een beschrijving van het voorval, tijdstip waarop het voorval begon, beoordeling van de ernst, relatie met het onderzoeksproduct en het tijdstip waarop het voorval is opgelost/gestabiliseerd. De periode voor het melden van bijwerkingen is 7 dagen na elke dosis van een van de vaccins.

Voor dit project wordt door de ERC van de icddr,b een 4-5 leden tellende data safety and monitoring board (DSMB) gebouwd. Deze zal bestaan ​​uit leden van de ERC, stafleden van icddr,b en personen van andere instellingen in Bangladesh. De DSMB-leden zullen op geen enkele manier betrokken zijn bij het onderzoek.

De belangrijkste verantwoordelijkheid van DSMB is om de verzamelde bijwerkingen geblindeerd of niet-geblindeerd te beoordelen en de veiligheid te evalueren, aanbevelingen te doen over de uitvoering van het onderzoek en aanpassingen aan de sponsor op basis van de analyseresultaten.

Interpretatie van de vaccinrelatie met AE zal gebaseerd zijn op het type gebeurtenis, de relatie van de gebeurtenis met het tijdstip van vaccintoediening, de bekende biologie van het vaccin en het medische oordeel van de onderzoekers.

Alle SAE's die optreden binnen de eerste 30 dagen na toediening van het vaccin, zullen binnen 24 uur na kennisgeving aan de DSMB worden gemeld. Een uitgebreider meldingsformulier wordt ingevuld inclusief medische opvolging en binnen de kortste tijd naar de DSMB gestuurd.

Na 30 dagen na vaccinatie worden alle SAE's gedurende de onderzoeksperiode in de CRF's geregistreerd. De deelnemer zal worden gevolgd door een medisch gekwalificeerde onderzoeker totdat het probleem is opgelost of totdat de gebeurtenis als stabiel wordt beschouwd.

Steekproefomvang berekening en uitkomst:

De onderzoekers stellen voor om een ​​open-label, gerandomiseerde gecontroleerde, non-inferioriteitsstudie uit te voeren naar gelijktijdige toediening van MR-, OCV- en TCV-vaccinatie bij kinderen van 12 tot 59 maanden in Dhaka, Bangladesh. Kinderen die geen van de bovengenoemde vaccins hebben gekregen, zullen in de studie worden opgenomen. Het aantal kinderen dat nodig is in elke onderzoeksarm zal variëren, waarbij de steekproefomvang voor elke gelijktijdige toedieningsarm wordt bepaald door de meer conservatieve schatting (d.w.z. de grootste van de twee steekproefomvang die nodig is voor de samenstellende vaccins). Voor MR, ervan uitgaande dat het percentage kinderen dat seroconverteert voor MR ongeveer 75% is voor mazelen en 95% voor rubella, een non-inferioriteitsmarge van 10% en een uitvalpercentage van 20%, zijn 250 kinderen per groep nodig voor 80 % vermogen en 97,5% eenzijdig betrouwbaarheidsniveau. Voor OCV, ervan uitgaande dat het percentage kinderen dat seroconverteert voor OCV ongeveer 70% is, een non-inferioriteitsmarge van 10% en 20% verloop, zijn 413 kinderen per groep nodig voor 80% power en 97,5% eenzijdig betrouwbaarheidsniveau. Voor TCV, ervan uitgaande dat het percentage kinderen dat seroconverteert voor TCV ongeveer 80% is, een non-inferioriteitsmarge van 10% en 20% uitval, zijn 314 kinderen per groep nodig voor 80% power en 97,5% eenzijdig betrouwbaarheidsniveau. Op basis van de berekening van de steekproefomvang zullen in totaal 2117 kinderen in verschillende armen worden ingedeeld.