Studio di co-somministrazione di OCV, TCV e MR

Gli investigatori utilizzeranno un disegno di studio controllato randomizzato in aperto, per valutare la potenziale interferenza delle risposte anticorpali per diverse combinazioni di vaccini come MR + TCV, MR + OCV e OCV + TCV. Lo studio sarà condotto tra i bambini di età compresa tra 12 e 59 mesi nelle aree urbane di Dhaka Bangladesh. I bambini saranno idonei per l'inclusione se non avevano ricevuto in precedenza OCV, TCV e MR.

Ipotesi:

La sieroconversione in seguito alla co-somministrazione di OCV, TCV e MR in diverse combinazioni non è inferiore alla sieroconversione in seguito alla somministrazione dei soli vaccini.

Attività di studio:

Screening e valutazione di ammissibilità:

Il personale dello studio inviterà i partecipanti negli uffici sul campo per essere iscritti allo studio. Se concordato, il consenso scritto sarà ottenuto dal genitore/tutore presso l'ufficio locale. Verrà effettuata una valutazione clinica. Dopo lo screening, il partecipante idoneo verrà arruolato per la vaccinazione in diversi bracci dopo aver soddisfatto i criteri di ammissibilità. Un documento d'identità dello studio verrà fornito a ciascun partecipante una volta ottenuto il consenso informato scritto.

Consenso informato Il genitore/tutore deve firmare personalmente e datare l'ultima versione approvata del modulo di consenso informato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio. Al genitore/tutore verrà fornita copia del modulo di consenso firmato per la loro conservazione.

Iscrizione I potenziali partecipanti frequenteranno il sito di vaccinazione. All'arrivo verranno valutati i criteri di inclusione/esclusione. L'esame fisico sarà effettuato prima della vaccinazione. Il partecipante sarà quindi vaccinato con vaccino orale contro il colera (OCV), Euvichol-Plus contro V. cholerae; vaccino coniugato contro il tifo (TCV), Typbar-TCV per S. Typhi; Il vaccino MR per morbillo e rosolia e un campione di sangue (2-3 ml) saranno raccolti per il test immunologico prima della vaccinazione. Tutti i dettagli saranno registrati nella eCRF. Sulla base della randomizzazione dei sei bracci (menzionati di seguito), il vaccino appropriato verrà somministrato da uno staff di studio addestrato (TSS).

Sei bracci di studio:

Braccio A: solo OCV Braccio B: solo TCV Braccio C: solo MR Braccio D: co-somministrazione di MR e TCV Braccio E: co-somministrazione di MR e OCV Braccio F: co-somministrazione di TCV e OCV

1. Visita 1: Giorno 0

   • Dopo aver descritto la procedura dello studio ai genitori/tutore, il personale dello studio confermerà che il bambino è idoneo a partecipare allo studio. Se il bambino è idoneo, il consenso informato scritto sarà ottenuto dai genitori/tutore per la partecipazione del bambino allo studio. Se i genitori/tutori forniscono il consenso, al bambino verrà assegnato un numero di identificazione del partecipante (PID).
   • Le informazioni demografiche e cliniche rilevanti dei partecipanti verranno acquisite nell'eCRF.
   • Raccogliere un campione di sangue (2-3 ml) dal bambino attraverso la venipuntura.
   • Assegnare il partecipante allo studio al gruppo di studio attraverso un processo randomizzato come descritto sopra.
   • Somministrazione della prima dose dei vaccini in studio secondo il braccio di studio designato (Tabella 1). Per quanto riguarda la co-somministrazione di due vaccini, i partecipanti saranno osservati per 30 minuti per monitorare eventuali reazioni avverse immediate o qualsiasi reazione anafilattica dopo ogni vaccinazione.
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata. Verrà inoltre chiesto loro di contattare immediatamente se si verificano eventi avversi entro 7 giorni dalla vaccinazione.

2. Visita 2: Giorno 28 (+7)

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • Raccogliere un campione di sangue (2-3 ml) dal bambino attraverso la venipuntura
   • La seconda dose di vaccino OCV verrà somministrata ai bambini di A (solo OCV), E (MR + OCV) e F (TCV + OCV)
   • Osservare il bambino per 30 minuti per monitorare eventuali reazioni avverse immediate o qualsiasi reazione anafilattica al vaccino.
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata. Verrà inoltre chiesto loro di contattare immediatamente se si verificano eventi avversi entro 7 giorni dalla vaccinazione.

3. Visita 3: Giorno 56 (+7)

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • Prelievo di un campione di sangue (2-3 ml) dal bambino mediante prelievo venoso per le braccia A (solo OCV), E (MR + OCV) e F (TCV + OCV)
   • La prima dose di vaccino MR verrà somministrata ai bambini dei bracci A (solo OCV), B (solo TCV) e F (TCV + OCV)
   • Osservare il bambino per 30 minuti per monitorare eventuali reazioni avverse immediate o qualsiasi reazione anafilattica al vaccino.
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata. Verrà inoltre chiesto loro di contattare immediatamente se si verificano eventi avversi entro 7 giorni dalla vaccinazione.

4. Visita 4: Giorno 84 (+7)

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • Prelievo di un campione di sangue (2-3 ml) dal bambino tramite prelievo venoso per le braccia A (solo OCV), B (solo TCV) e F (TCV + OCV)
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata.

5. Visita 5: Giorno 180 (+7)

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • La seconda dose di vaccino MR verrà somministrata ai bambini dei bracci C (solo MR), D (MR + TCV) ed E (MR + OCV)
   • Osservare il bambino per 30 minuti per monitorare eventuali reazioni avverse immediate o qualsiasi reazione anafilattica al vaccino.
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata. Verrà inoltre chiesto loro di contattare immediatamente se si verificano eventi avversi entro 7 giorni dalla vaccinazione.

6. Visita 6: Giorno 208 (+7):

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • Raccogliere un campione di sangue (2-3 ml) dal bambino attraverso i bracci di venipuntura C (solo MR), D (MR + TCV) ed E (MR + OCV)
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata.

7. Visita 7: Giorno 236 (+7)

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • La seconda dose di vaccino MR verrà somministrata ai bambini dei bracci A (solo OCV), B (solo TCV) e F (OCV + TCV)
   • Osservare il bambino per 30 minuti per monitorare eventuali reazioni avverse immediate o qualsiasi reazione anafilattica al vaccino.
   • I partecipanti ei loro genitori/tutori saranno informati della prossima visita programmata. Verrà inoltre chiesto loro di contattare immediatamente se si verificano eventi avversi entro 7 giorni dalla vaccinazione.

8. Visita 8: Giorno 264 (+7)

   • Le informazioni cliniche del partecipante, inclusa la presenza di diarrea, febbre e ricezione di altri vaccini, verranno acquisite nell'eCRF.
   • Raccogliere un campione di sangue (2-3 ml) dal bambino attraverso i bracci di venipuntura A (solo OCV), B (solo TCV) e F (OCV + TCV)

Test di laboratorio:

Saggio vibriocida Gli anticorpi vibriocidi sierici contro V. cholerae O1 (El Tor Inaba; ceppo T19479; El Tor Ogawa; ceppo X25049) saranno valutati mediante un saggio di microtitolazione. Il titolo vibriocida sarà definito come la più alta diluizione che causa l'inibizione del 50% della crescita batterica. Diluizioni seriali doppie di diversi campioni di punti giornalieri saranno testate fianco a fianco in duplicati su ciascuna piastra. I titoli saranno aggiustati in relazione a un campione di siero di riferimento incluso in ciascun test per compensare le variazioni tra le analisi in diverse occasioni. Il titolo anticorpale vibriocida attribuito a ciascun campione sarà la media delle determinazioni duplicate, che non potranno variare più di una doppia diluizione per il riferimento o per i sieri di prova. I test verranno ripetuti se si osservano variazioni maggiori. Un aumento di quattro volte o superiore del titolo tra i campioni pre e post immunizzazione verrà preso per rappresentare la sieroconversione. Per controllare le variazioni, le piastre di test conterranno un campione di siero di convalescente raggruppato da pazienti con colera come controllo positivo (O1 Ogawa e O1 Inaba riuniti dalla nostra raccolta di campioni di pazienti affetti da colera). Saranno utilizzati sia controlli positivi che negativi e tutti i campioni saranno testati in triplicato.

Il test vibriocida verrà eseguito per i partecipanti dei bracci A (solo OCV), E (MR+OCV) e F (TCV+OCV) nei giorni 0, 28 e 56.

Misurazione degli anticorpi anti-Vi-IgG I campioni di sangue saranno trasportati al laboratorio per essere elaborati e conservati da personale dello studio addestrato, in conformità con le procedure operative standard (SOP). Il plasma/siero sarà conservato e utilizzato per misurare la risposta immunitaria indotta nel vaccinato. La tecnica di laboratorio principale eseguita sarà l'ELISA dell'anticorpo anti-Vi eseguito sul campione di plasma estratto, utilizzando un test disponibile in commercio (VaccZyme, The Binding Site). Questo test verrà eseguito secondo le istruzioni del produttore.

Il test verrà eseguito per i partecipanti dei bracci di B (solo TCV), D (MR + TCV) e F (TCV + OCV) nei giorni 0 e 28

Titoli anticorpali IgG morbillo e rosolia L'anticorpo morbillo (IgG) sarà misurato utilizzando i kit ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) disponibili in commercio (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Germania o qualsiasi altro kit disponibile). Le IgG anti-rosolia saranno rilevate anche utilizzando il kit ELISA di Diasorin s.r.l., Italia o qualsiasi altro kit disponibile. Una curva standard eseguita per ciascun test e valori quantitativi saranno determinati estrapolando la curva. I controlli negativi e positivi (i rispettivi sieri umani verranno forniti con il kit) verranno eseguiti per ciascun test come controllo di qualità del test. Il livello cut-off di anticorpi IgG, livello protettivo e non protettivo per MR è stato determinato secondo le linee guida del produttore.

Il test verrà eseguito per i partecipanti dei bracci A (solo OCV), B (solo TCV), C (solo MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) e F (TCV+OCV) (giorni 0, 84 e 264 per le braccia di A, B e F; e giorni 0, 28 e 208 per le braccia di C, D ed E).

Definizione di sieroconversione Sieroconversione per tifo (TCV): aumento ≥4 volte dei titoli anticorpali IgG anti-Vi dal giorno 0 a 28 giorni dopo aver ricevuto TCV.

Sieroconversione per il colera: aumento ≥4 volte dei titoli anticorpali vibriocidi dal giorno 0 al giorno 28 dopo la somministrazione della prima e della seconda dose di OCV.

Sieroconversione per il vaccino contro il morbillo e la rosolia:

Aumento ≥4 volte del titolo anticorpale IgG dal giorno 0 a 28 giorni dopo aver ricevuto la prima e la seconda dose di vaccino contro morbillo e rosolia. I campioni privi di anticorpi rilevabili prima della vaccinazione che avranno anticorpi dopo la vaccinazione saranno considerati come sieroconversione.

Segnalazione sulla sicurezza:

Monitoraggio della sicurezza Dopo il periodo di osservazione di 30 minuti per le reazioni anafilattiche, i medici dello studio registreranno la presenza di qualsiasi potenziale reazione al vaccino sul corrispondente CRF.

Registrazione, monitoraggio e segnalazione di eventi avversi Durante ogni visita clinica dello studio, il personale dello studio interrogherà i genitori sui possibili eventi avversi (AE) sperimentati dal partecipante dalla precedente visita dello studio. Queste informazioni saranno registrate sulla CRF corrispondente. Gli AE segnalati saranno registrati nel modulo AE. Il modulo AE includerà una descrizione dell'evento, il tempo di insorgenza, la valutazione della gravità, la relazione con il prodotto in studio e il tempo di risoluzione/stabilizzazione dell'evento. Il periodo di segnalazione degli eventi avversi sarà di 7 giorni dopo ciascuna dose di uno qualsiasi dei vaccini.

Un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) di 4-5 membri sarà costruito per questo progetto dall'ERC dell'icddr,b. Questo sarà composto da membri dell'ERC, membri dello staff di icddr,b e individui di altre istituzioni in Bangladesh. I membri del DSMB non saranno in alcun modo coinvolti nello studio.

La responsabilità principale del DSMB è quella di rivedere gli eventi avversi raccolti in cieco o non in cieco e valutarne la sicurezza, fornire raccomandazioni sull'esecuzione della sperimentazione e adeguamenti allo sponsor in base ai risultati dell'analisi.

L'interpretazione della relazione tra vaccino e AE si baserà sul tipo di evento, sulla relazione tra l'evento e il momento della somministrazione del vaccino, sulla biologia nota del vaccino e sul giudizio medico dei ricercatori.

Tutti gli SAE, che si verificano entro i primi 30 giorni dalla somministrazione del vaccino, saranno segnalati al DSMB entro 24 ore dalla notifica. Un modulo di rapporto più dettagliato sarà compilato, compreso il follow-up medico, e inviato al DSMB nel più breve tempo possibile.

Dopo 30 giorni dalla vaccinazione, tutti gli SAE saranno registrati nei CRF durante il periodo di studio. Il partecipante sarà seguito da un investigatore medico qualificato fino alla risoluzione o fino a quando l'evento non sarà considerato stabile.

Calcolo della dimensione del campione e risultato:

I ricercatori propongono di condurre uno studio di non inferiorità in aperto, randomizzato e controllato sulla co-somministrazione di vaccinazioni contro MR, OCV e TCV tra i bambini di età compresa tra 12 e 59 mesi a Dhaka, in Bangladesh. I bambini che non hanno ricevuto nessuno dei suddetti vaccini saranno inclusi nello studio. Il numero di bambini necessari in ciascun braccio dello studio varierà, con la dimensione del campione per ciascun braccio di co-somministrazione determinata dalla stima più prudente (ovvero la più grande delle due dimensioni del campione richieste per i vaccini componenti). Per la MR, supponendo che la percentuale di bambini sieroconvertiti per MR sia di circa il 75% per il morbillo e il 95% per la rosolia, un margine di non inferiorità del 10% e un tasso di abbandono del 20%, saranno necessari 250 bambini per gruppo per 80 % di potenza e livello di confidenza unilaterale del 97,5%. Per OCV, supponendo che la percentuale di bambini sieroconvertiti per OCV sia di circa il 70%, un margine di non inferiorità del 10% e un tasso di abbandono del 20%, saranno necessari 413 bambini per gruppo per l'80% di potenza e il 97,5% unilaterale livello di confidenza. Per TCV, supponendo che la percentuale di bambini sieroconvertiti per TCV sia di circa l'80%, un margine di non inferiorità del 10% e un tasso di abbandono del 20%, saranno necessari 314 bambini per gruppo per l'80% di potenza e il 97,5% unilaterale livello di confidenza. Un totale di 2117 bambini verrà assegnato a diversi bracci in base al calcolo della dimensione del campione.