Yhteiskäyttö OCV:n, TCV:n ja MR:n tutkimus

Tutkijat käyttävät avointa, satunnaistettua, kontrolloitua tutkimussuunnitelmaa arvioidakseen mahdollisia vasta-ainevasteiden häiriöitä eri rokoteyhdistelmissä, kuten MR+TCV, MR+OCV ja OCV+TCV. Tutkimus tehdään 12-59 kuukauden ikäisille lapsille Dhakan Bangladeshin kaupunkialueilla. Lapset voidaan ottaa mukaan, jos he eivät ole aiemmin saaneet OCV:tä, TCV:tä ja MR:ää.

Hypoteesi:

Serokonversio OCV:n, TCV:n ja MR:n samanaikaisen annon jälkeen eri yhdistelmillä ei ole huonompi kuin serokonversio, joka seurasi pelkän rokotteen antamisen jälkeen.

Opiskelutoiminta:

Seulonta ja kelpoisuusarviointi:

Tutkimushenkilöstö kutsuu osallistujat kenttätoimistoihin ilmoittautumaan tutkimukseen. Jos sovitaan, kirjallinen suostumus hankitaan vanhemmalta/huoltajalta kenttätoimistosta. Kliininen arviointi tehdään. Seulonnan jälkeen kelpoinen osallistuja rekisteröidään rokotukseen eri käsissä sen jälkeen, kun kelpoisuuskriteerit täyttyvät. Jokaiselle osallistujalle toimitetaan tutkimustunnus, kun tietoinen kirjallinen suostumus on saatu.

Tietoinen suostumus Vanhemman/huoltajan on henkilökohtaisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoon perustuvan suostumuslomakkeen viimeisin hyväksytty versio ennen kuin suoritetaan mitään koekohtaisia ​​toimenpiteitä. Vanhemmalle/huoltajalle toimitetaan kopio allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta heidän säilyttämistä varten.

Ilmoittautuminen Mahdolliset osallistujat osallistuvat rokotuspaikalle. Saapumisen yhteydessä sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit arvioidaan. Fyysinen tarkastus tehdään ennen rokotusta. Osallistuja rokotetaan sitten oraalisella kolerarokotteella (OCV), Euvichol-Plus V. cholerae -bakteeria vastaan; lavantautikonjugaattirokote (TCV), Typbar-TCV S. Typhiä vastaan; Ennen rokotusta otetaan tuhkarokko- ja vihurirokko MR-rokote sekä verinäyte (2-3 ml) immunologista määritystä varten. Kaikki tiedot tallennetaan eCRF:ään. Kuuden haaran satunnaistamisen (mainitaan alla) perusteella koulutettu tutkimushenkilöstö (TSS) antaa sopivan rokotteen.

Kuusi opintovartta:

Varsi A: vain OCV Varsi B: vain TCV Varsi C: vain MR Varsi D: MR:n ja TCV:n yhteisannostus Varsi E: MR:n ja OCV:n yhteisannostus Varsi F: TCV:n ja OCV:n yhteisannostus

1. Vierailu 1: Päivä 0

   • Kuvattuaan opiskelumenettelyn vanhemmille/huoltajalle, tutkimushenkilöstö vahvistaa, että lapsi on kelvollinen osallistumaan tutkimukseen. Jos lapsi on kelvollinen, vanhemmilta/huoltajilta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus lapsen osallistumiselle tutkimukseen. Jos vanhemmat/huoltajat antavat suostumuksensa, lapselle annetaan osallistujatunnus (PID).
   • Osallistujien asiaankuuluvat demografiset ja kliiniset tiedot tallennetaan eCRF:ään.
   • Ota verinäyte (2-3 ml) lapselta laskimopunktion kautta.
   • Sijoita tutkimukseen osallistuja tutkimusryhmään yllä kuvatulla satunnaistetulla prosessilla.
   • Tutkimusrokotteiden 1. annoksen antaminen nimetyn tutkimushaaran mukaisesti (taulukko 1). Mitä tulee kahden rokotteen yhteisantamiseen, osallistujia tarkkaillaan 30 minuutin ajan välittömien haittavaikutusten tai anafylaksiareaktioiden varalta jokaisen rokotuksen jälkeen.
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta. Heitä pyydetään myös ottamaan yhteyttä välittömästi, jos haittatapahtumia ilmenee 7 päivän sisällä rokotuksesta.

2. Vierailu 2: Päivä 28 (+7)

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Ota verinäyte (2-3 ml) lapselta laskimopunktion kautta
   • Toinen annos OCV-rokotetta annetaan lapsille A (vain OCV), E (MR + OCV) ja F (TCV + OCV)
   • Tarkkaile lasta 30 minuutin ajan seurataksesi rokotteen aiheuttamia välittömiä haittavaikutuksia tai anafylaksia.
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta. Heitä pyydetään myös ottamaan yhteyttä välittömästi, jos haittatapahtumia ilmenee 7 päivän sisällä rokotuksesta.

3. Vierailu 3: Päivä 56 (+7)

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Ota verinäyte (2-3 ml) lapselta venepunktiolla käsivarsiin A (vain OCV), E (MR + OCV) ja F (TCV + OCV)
   • Ensimmäinen annos MR-rokotetta annetaan käsivarsien A (vain OCV), B (vain TCV) ja F (TCV + OCV) lapsille.
   • Tarkkaile lasta 30 minuutin ajan seurataksesi rokotteen aiheuttamia välittömiä haittavaikutuksia tai anafylaksia.
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta. Heitä pyydetään myös ottamaan yhteyttä välittömästi, jos haittatapahtumia ilmenee 7 päivän sisällä rokotuksesta.

4. Vierailu 4: Päivä 84 (+7)

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Ota verinäyte (2-3 ml) lapselta laskimopunktiolla käsivarsiin A (vain OCV), B (vain TCV) ja F (TCV + OCV)
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta.

5. Vierailu 5: Päivä 180 (+7)

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Toinen annos MR-rokotetta annetaan käsivarsien C (vain MR), D (MR + TCV) ja E (MR + OCV) lapsille.
   • Tarkkaile lasta 30 minuutin ajan seurataksesi rokotteen aiheuttamia välittömiä haittavaikutuksia tai anafylaksia.
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta. Heitä pyydetään myös ottamaan yhteyttä välittömästi, jos haittatapahtumia ilmenee 7 päivän sisällä rokotuksesta.

6. Vierailu 6: Päivä 208 (+7):

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Ota verinäyte (2-3 ml) lapselta laskimopunktiokäsivarsien C (vain MR), D (MR + TCV) ja E (MR + OCV) kautta.
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta.

7. Vierailu 7: Päivä 236 (+7)

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Toinen annos MR-rokotetta annetaan käsivarsien A (vain OCV), B (vain TCV) ja F (OCV + TCV) lapsille.
   • Tarkkaile lasta 30 minuutin ajan seurataksesi rokotteen aiheuttamia välittömiä haittavaikutuksia tai anafylaksia.
   • Osallistujille ja heidän vanhemmilleen/huoltajilleen tiedotetaan seuraavasta aikatauluvierailusta. Heitä pyydetään myös ottamaan yhteyttä välittömästi, jos haittatapahtumia ilmenee 7 päivän sisällä rokotuksesta.

8. Käynti 8: Päivä 264 (+7)

   • Osallistujan kliiniset tiedot, mukaan lukien ripuli, kuume ja muiden rokotteiden saaminen, tallennetaan eCRF:ään.
   • Ota verinäyte (2-3 ml) lapselta laskimopunktiokäsivarsien A (vain OCV), B (vain TCV) ja F (OCV + TCV) kautta.

Laboratoriomääritys:

Vibriosidinen määritys Seerumin vibriosidiset vasta-aineet V. cholerae 01:lle (El Tor Inaba; kanta T19479; El Tor Ogawa; kanta X25049) arvioidaan mikrotiitterimäärityksellä. Vibriosidinen titteri määritellään korkeimmaksi laimennokseksi, joka estää 50 % bakteerikasvun. Eri päiväpistenäytteiden kaksinkertaiset sarjalaimennokset testataan rinnakkain kahtena kappaleena kullakin levyllä. Titterit säädetään suhteessa kuhunkin kokeeseen sisältyvään vertailuseeruminäytteeseen kompensoimaan analyysien välisiä eroja eri tilanteissa. Kullekin näytteelle määritetty vibriosidinen vasta-ainetiitteri on kaksinkertaisten määritysten keskiarvo, joiden ei sallita vaihdella enempää kuin yksi kaksinkertainen laimennos vertailu- tai testiseerumien osalta. Testit toistetaan, jos havaitaan suurempia vaihteluita. Titterin nelinkertainen tai suurempi nousu ennen immunisaatiota ja sen jälkeen näytteiden välillä katsotaan edustavan serokonversiota. Variaatioiden hallitsemiseksi testilevyt sisältävät positiivisena kontrollina yhdistetyn toipilaan seeruminäytteen kolerapotilailta (yhdistetyt O1 Ogawa ja O1 Inaba kolerapotilaiden näytekokoelmastamme). Sekä positiivisia että negatiivisia kontrolleja käytetään, ja kaikki näytteet testataan kolmena rinnakkaisena.

Vibriosidinen määritys suoritetaan aseiden A (vain OCV), E (MR+OCV) ja F (TCV+OCV) osallistujille päivinä 0, 28 ja 56.

Anti-Vi-IgG-vasta-aineiden mittaus Verinäytteet kuljetetaan laboratorioon koulutetun tutkimushenkilöstön käsittelemään ja varastoimaan standarditoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Plasma/seerumi varastoidaan ja sitä käytetään indusoidun immuunivasteen mittaamiseen rokotetussa. Ensisijainen suoritettava laboratoriotekniikka on anti-Vi-vasta-aine ELISA, joka suoritetaan uutetulle plasmanäytteelle käyttäen kaupallisesti saatavilla olevaa määritystä (VaccZyme, The Binding Site). Tämä määritys suoritetaan valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Määritys suoritetaan B (vain TCV), D (MR+TCV) ja F (TCV+OCV) aseiden osallistujille päivinä 0 ja 28

Tuhkarokko- ja vihurirokko-IgG-vasta-ainetiitterit Tuhkarokko-vasta-aine (IgG) mitataan käyttämällä kaupallisesti saatavia entsyymikytkettyjä immunosorbenttimäärityspakkauksia (ELISA) (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Saksa tai mitä tahansa muita saatavilla olevia sarjoja). Vihurirokkovastainen IgG havaitaan myös käyttämällä Diasorin s.r.l.:n Italiasta ELISA-pakkausta tai mitä tahansa muuta saatavilla olevaa pakkausta. Standardikäyräajo kullekin määritykselle ja kvantitatiiviset arvot määritetään ekstrapoloimalla käyrä. Negatiiviset ja positiiviset kontrollit (vastaavat ihmisseerumit toimitetaan pakkauksen mukana) ajetaan jokaiselle määritykselle määrityksen laadunvalvontana. IgG-vasta-aineen raja-arvo, suojaava ja ei-suojaava taso MR:lle määritettiin valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Määritys suoritetaan aseiden A (vain OCV), B (vain TCV), C (vain MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) ja F (TCV+OCV) osallistujille. (päivät 0, 84 ja 264 A:n, B:n ja F:n käsivarsille ja päivät 0, 28 ja 208 C:n, D:n ja E:n käsivarsille).

Serokonversion määritelmä Lavantautien (TCV) serokonversio: anti-Vi IgG -vasta-ainetiitterien ≥ 4-kertainen nousu päivästä 0 28 päivään TCV:n vastaanottamisen jälkeen.

Koleran serokonversio: vibriosidisten vasta-ainetiitterien ≥ 4-kertainen nousu päivästä 0 päivään 28 päivää ensimmäisen ja toisen OCV-annoksen saamisen jälkeen.

Serokonversio tuhkarokko- ja vihurirokkorokotteelle:

≥4-kertainen IgG-vasta-ainetiitterin nousu päivästä 0 päivästä 28 päivään ensimmäisen ja toisen tuhkarokko- ja vihurirokkorokotteen saamisen jälkeen. Näytteet, joista puuttuu havaittavissa oleva vasta-aine ennen rokotusta ja joissa on vasta-ainetta rokotuksen jälkeen, katsotaan serokonversioksi.

Turvallisuusraportointi:

Turvallisuuden seuranta 30 minuutin anafylaktisten reaktioiden tarkkailujakson jälkeen tutkimuslääkärit kirjaavat mahdollisen rokotteen aiheuttaman reaktion olemassaolon vastaavaan CRF:ään.

Haittatapahtumien kirjaaminen, seuranta ja raportointi Jokaisen tutkimusklinikalla käynnin aikana tutkimushenkilökunta kyselee vanhemmille mahdollisista haittatapahtumista (AE), joita osallistuja on kokenut edellisen tutkimuskäynnin jälkeen. Nämä tiedot tallennetaan vastaavaan CRF:ään. Ilmoitettu AE kirjataan AE-lomakkeeseen. AE-lomake sisältää kuvauksen tapahtumasta, alkamisajankohdan, vakavuuden arvioinnin, suhteen tutkimustuotteeseen ja tapahtuman ratkaisemisen/vakauttamisen ajan. Haittavaikutusten raportointijakso on 7 päivää jokaisen rokoteannoksen jälkeen.

Tätä hanketta varten icddr,b:n ERC rakentaa 4-5-jäsenisen tietoturva- ja valvontalautakunnan (DSMB). Tämä koostuu ERC:n jäsenistä, icddr,b:n henkilökunnasta ja henkilöistä muista Bangladeshin instituutioista. DSMB:n jäsenet eivät ole millään tavalla mukana tutkimuksessa.

DSMB:n päävastuu on tarkistaa kerätyt haittavaikutukset sokkoutettujen tai sokkoutumattomien alaisena ja arvioida turvallisuutta, antaa suosituksia kokeen suorittamisesta ja säätöjä sponsorille analyysitulosten perusteella.

Rokotteen ja AE:n välisen suhteen tulkinta perustuu tapahtuman tyyppiin, tapahtuman suhteeseen rokotteen antoajankohtaan, rokotteen tunnettuun biologiaan ja tutkijoiden lääketieteelliseen arvioon.

Kaikki SAE-tapaukset, jotka ilmenevät ensimmäisten 30 päivän sisällä rokotuksen antamisesta, ilmoitetaan DSMB:lle 24 tunnin kuluessa ilmoituksesta. Tarkempi raporttilomake täytetään, mukaan lukien lääketieteelliset seurannat, ja lähetetään DSMB:lle mahdollisimman pian.

30 päivän kuluttua rokotuksen jälkeen kaikki SAE:t kirjataan CRF:iin tutkimusjakson aikana. Osallistujaa seuraa lääketieteellisesti pätevä tutkija joko ratkaisuun asti tai kunnes tapahtuma katsotaan vakaaksi.

Otoskoon laskelma ja tulos:

Tutkijat ehdottavat avoimen, satunnaistetun, kontrolloidun, non-inferiority-tutkimuksen MR-, OCV- ja TCV-rokotusten samanaikaista antamista 12–59 kuukauden ikäisille lapsille Dhakassa, Bangladeshissa. Lapset, jotka eivät ole saaneet mitään edellä mainituista rokotteista, otetaan mukaan tutkimukseen. Kussakin tutkimushaarassa tarvittavien lasten määrä vaihtelee, ja kunkin yhteisannosteluhaaran otoskoko määräytyy konservatiivisemman arvion mukaan (eli suuremmalla kahdesta näytteen koosta, jotka vaaditaan komponenttirokotteille). Olettaen, että MR:n osalta serokonversioon siirtyvien lasten prosenttiosuus on noin 75 % tuhkarokkoon ja 95 % vihurirokon osalta, 10 %:n non-alempiarvoisuusmarginaali ja 20 %:n poistumisaste, 80:tä kohden tarvitaan 250 lasta ryhmää kohden. % teho ja 97,5 % yksipuolinen luottamustaso. Olettaen, että OCV:n serokonversioiden osuus lasten prosenttiosuudesta on noin 70 %, 10 %:n ei-alempi marginaali ja 20 %:n poistumisaste, tarvitaan 413 lasta ryhmää kohden 80 % tehoon ja 97,5 % yksipuolisuuteen. luottamustaso. Olettaen, että TCV:n serokonversioiden osuus lapsista on noin 80 %, 10 %:n ei-alempi marginaali ja 20 %:n poistumisaste, tarvitaan 314 lasta ryhmää kohden 80 % tehoon ja 97,5 % yksipuolisuuteen. luottamustaso. Yhteensä 2117 lasta jaetaan eri käsivarsiin otoskoon laskennan perusteella.