Estudio de coadministración de OCV, TCV y MR

Los investigadores utilizarán un diseño de estudio controlado aleatorio de etiqueta abierta para evaluar la posible interferencia de las respuestas de anticuerpos para diferentes combinaciones de vacunas como MR+TCV, MR+OCV y OCV+TCV. El estudio se llevará a cabo entre niños de 12 a 59 meses de edad en áreas urbanas de Dhaka, Bangladesh. Los niños serán elegibles para la inclusión si no habían recibido previamente OCV, TCV y MR.

Hipótesis:

La seroconversión luego de la administración conjunta de OCV, TCV y MR en diferentes combinaciones no es inferior a la seroconversión luego de la administración de las vacunas solas.

Actividades de estudio:

Selección y evaluación de elegibilidad:

El personal del estudio invitará a los participantes a las oficinas de campo para inscribirse en el estudio. Si está de acuerdo, se obtendrá el consentimiento por escrito del padre/tutor en la oficina local. Se realizará una evaluación clínica. Después de la selección, el participante elegible se inscribirá para la vacunación en diferentes brazos después de cumplir con los criterios de elegibilidad. Se proporcionará una identificación del estudio a cada participante una vez que se haya obtenido el consentimiento informado por escrito.

Consentimiento informado El padre/tutor debe firmar y fechar personalmente la última versión aprobada del formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo. El padre/tutor recibirá una copia del formulario de consentimiento firmado para su retención.

Inscripción Los posibles participantes asistirán al sitio de vacunación. A su llegada, se evaluarán los criterios de inclusión/exclusión. Se realizará un examen físico previo a la vacunación. Luego, el participante será vacunado con la vacuna oral contra el cólera (OCV), Euvichol-Plus contra V. cholerae; vacuna conjugada contra la fiebre tifoidea (TCV), Typbar-TCV para S. Typhi; La vacuna MR para el sarampión y la rubéola y una muestra de sangre (2-3 ml) se recolectarán para un ensayo inmunológico antes de la vacunación. Todos los detalles se registrarán en el eCRF. En función de la aleatorización de los seis brazos (mencionar a continuación), un personal de estudio capacitado (TSS) administrará la vacuna adecuada.

Seis brazos de estudio:

Brazo A: solo OCV Brazo B: solo TCV Brazo C: solo MR Brazo D: administración conjunta de MR y TCV Brazo E: administración conjunta de MR y OCV Brazo F: administración conjunta de TCV y OCV

1. Visita 1: Día 0

   • Después de describir el procedimiento del estudio a los padres/tutores, el personal del estudio confirmará que el niño es elegible para participar en el estudio. Si el niño es elegible, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los padres/tutores para la participación de su hijo en el estudio. Si los padres/tutores dan su consentimiento, se le asignará un número de identificación de participante (PID) al niño.
   • La información demográfica y clínica relevante de los participantes se capturará en el eCRF.
   • Recoger una muestra de sangre (2-3 ml) del niño mediante venopunción.
   • Asigne al participante del estudio al grupo de estudio a través de un proceso aleatorio como se describe anteriormente.
   • Administración de la primera dosis de las vacunas del estudio según el brazo de estudio designado (Tabla 1). Con respecto a la coadministración de dos vacunas, se observará a los participantes durante 30 minutos para monitorear cualquier reacción adversa inmediata o cualquier reacción de anafilaxia después de cada vacunación.
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita. También se les pedirá que se comuniquen de inmediato si ocurre algún evento adverso dentro de los 7 días posteriores a la vacunación.

2. Visita 2: Día 28 (+7)

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • Recoger una muestra de sangre (2-3 ml) del niño mediante venopunción
   • La segunda dosis de la vacuna OCV se administrará a los niños de A (solo OCV), E (MR + OCV) y F (TCV + OCV)
   • Observe al niño durante 30 minutos para controlar cualquier reacción adversa inmediata o cualquier reacción de anafilaxia a la vacuna.
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita. También se les pedirá que se comuniquen de inmediato si ocurre algún evento adverso dentro de los 7 días posteriores a la vacunación.

3. Visita 3: Día 56 (+7)

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • Recoger una muestra de sangre (2-3 ml) del niño mediante venopunción para los brazos A (solo OCV), E (MR + OCV) y F (TCV + OCV)
   • La primera dosis de la vacuna MR se administrará a los niños de los brazos A (solo OCV), B (solo TCV) y F (TCV + OCV)
   • Observe al niño durante 30 minutos para controlar cualquier reacción adversa inmediata o cualquier reacción de anafilaxia a la vacuna.
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita. También se les pedirá que se comuniquen de inmediato si ocurre algún evento adverso dentro de los 7 días posteriores a la vacunación.

4. Visita 4: Día 84 (+7)

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • Recoger una muestra de sangre (2-3 ml) del niño mediante venopunción para los brazos A (solo OCV), B (solo TCV) y F (TCV + OCV)
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita.

5. Visita 5: Día 180 (+7)

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • La segunda dosis de la vacuna MR se administrará a los niños de los brazos C (solo MR), D (MR + TCV) y E (MR + OCV)
   • Observe al niño durante 30 minutos para controlar cualquier reacción adversa inmediata o cualquier reacción de anafilaxia a la vacuna.
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita. También se les pedirá que se comuniquen de inmediato si ocurre algún evento adverso dentro de los 7 días posteriores a la vacunación.

6. Visita 6: Día 208 (+7):

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • Recoja una muestra de sangre (2-3 ml) del niño a través de los brazos de venopunción C (solo MR), D (MR + TCV) y E (MR + OCV)
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita.

7. Visita 7: Día 236 (+7)

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • La segunda dosis de la vacuna MR se administrará a los niños de los brazos A (solo OCV), B (solo TCV) y F (OCV + TCV)
   • Observe al niño durante 30 minutos para controlar cualquier reacción adversa inmediata o cualquier reacción de anafilaxia a la vacuna.
   • Los participantes y sus padres/tutores serán informados sobre el horario de la próxima visita. También se les pedirá que se comuniquen de inmediato si ocurre algún evento adverso dentro de los 7 días posteriores a la vacunación.

8. Visita 8: Día 264 (+7)

   • La información clínica del participante, incluida la presencia de diarrea, fiebre y recepción de otras vacunas, se capturará en el eCRF.
   • Recoger una muestra de sangre (2-3 ml) del niño a través de los brazos de punción venosa A (solo OCV), B (solo TCV) y F (OCV + TCV)

Ensayo de laboratorio:

Ensayo vibriocida Los anticuerpos séricos vibriocidas contra V. cholerae O1 (El Tor Inaba; cepa T19479; El Tor Ogawa; cepa X25049) se evaluarán mediante un ensayo de microtitulación. El título vibriocida se definirá como la dilución más alta que causa una inhibición del 50% del crecimiento bacteriano. Se analizarán diluciones seriadas dobles de especímenes de puntos de día diferentes una al lado de la otra en duplicados en cada placa. Los títulos se ajustarán en relación con una muestra de suero de referencia incluida en cada prueba para compensar las variaciones entre análisis en diferentes ocasiones. El título de anticuerpos vibriocidas atribuido a cada muestra será la media de las determinaciones duplicadas, que no podrán variar más de una dilución doble para los sueros de referencia o de prueba. Las pruebas se repetirán si se observan variaciones mayores. Un aumento de cuatro veces o más en el título entre las muestras antes y después de la inmunización se tomará para representar la seroconversión. Para controlar las variaciones, las placas de prueba contendrán una muestra de suero de convaleciente agrupada de pacientes con cólera como control positivo (O1 Ogawa y O1 Inaba agrupados de nuestra colección de muestras de pacientes con cólera). Se utilizarán controles tanto positivos como negativos, y todas las muestras se analizarán por triplicado.

El ensayo vibriocida se llevará a cabo para los participantes de los brazos A (solo OCV), E (MR+OCV) y F (TCV+OCV) los días 0, 28 y 56.

Medición de anticuerpos anti-Vi-IgG Las muestras de sangre se transportarán al laboratorio para que el personal capacitado del estudio las procese y almacene, de acuerdo con los procedimientos operativos estándar (SOP). El plasma/suero se almacenará y utilizará para medir la respuesta inmunitaria inducida en el vacunado. La técnica de laboratorio principal realizada será el ELISA de anticuerpos anti-Vi realizado en la muestra de plasma extraída, utilizando un ensayo disponible comercialmente (VaccZyme, The Binding Site). Este ensayo se realizará de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

El ensayo se realizará para los participantes de los brazos B (solo TCV), D (MR+TCV) y F (TCV+OCV) los días 0 y 28

Títulos de anticuerpos IgG contra el sarampión y la rubéola Los anticuerpos contra el sarampión (IgG) se medirán utilizando kits de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Alemania o cualquier otro kit disponible). La IgG anti-rubéola también se detectará utilizando el kit ELISA de Diasorin s.r.l., Italia o cualquier otro kit disponible. Se determinará una curva estándar para cada ensayo y los valores cuantitativos extrapolando la curva. Se ejecutarán controles negativos y positivos (los sueros humanos respectivos se suministrarán con el kit) para cada ensayo como control de calidad del ensayo. El nivel de corte de anticuerpos IgG, nivel protector y no protector para MR se determinó de acuerdo con las pautas del fabricante.

El ensayo se realizará para los participantes de los brazos A (solo OCV), B (solo TCV), C (solo MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) y F (TCV+OCV) (días 0, 84 y 264 para los brazos de A, B y F; y días 0, 28 y 208 para los brazos de C, D y E).

Definición de seroconversión Seroconversión para la fiebre tifoidea (TCV): aumento ≥4 veces de los títulos de anticuerpos IgG anti-Vi desde el día 0 hasta los 28 días después de recibir la TCV.

Seroconversión para el cólera: aumento ≥4 veces de los títulos de anticuerpos vibriocidas desde el día 0 hasta los 28 días después de recibir la primera y la segunda dosis de OCV.

Seroconversión para la vacuna contra el sarampión y la rubéola:

Aumento ≥4 veces del título de anticuerpos IgG desde el día 0 hasta los 28 días después de recibir la primera y segunda dosis de la vacuna contra el sarampión y la rubéola. Las muestras que carezcan de anticuerpos detectables antes de la vacunación y que tengan anticuerpos después de la vacunación se considerarán como seroconversión.

Informes de seguridad:

Monitoreo de seguridad Después del período de observación de 30 minutos para las reacciones anafilácticas, los médicos del estudio registrarán la presencia de cualquier posible reacción a la vacuna en el CRF correspondiente.

Registro, seguimiento y notificación de eventos adversos Durante cada visita a la clínica del estudio, el personal del estudio preguntará a los padres sobre los posibles eventos adversos (EA) experimentados por el participante desde la visita anterior del estudio. Esta información se registrará en el CRF correspondiente. El AE notificado se registrará en el formulario AE. El formulario AE incluirá una descripción del evento, hora de inicio, evaluación de la gravedad, relación con el producto del estudio y hora de resolución/estabilización del evento. El periodo de notificación de eventos adversos será de 7 días después de cada dosis de cualquiera de las vacunas.

El ERC de icddr,b construirá una junta de monitoreo y seguridad de datos (DSMB) de 4-5 miembros para este proyecto. Este estará compuesto por miembros del ERC, miembros del personal de icddr,b y personas de otras instituciones en Bangladesh. Los miembros de DSMB no participarán en el estudio de ninguna manera.

La responsabilidad principal de DSMB es revisar los EA recopilados con o sin cegamiento y evaluar la seguridad, proporcionar recomendaciones sobre la ejecución del ensayo y ajustes al patrocinador en función de los resultados del análisis.

La interpretación de la relación entre la vacuna y el EA se basará en el tipo de evento, la relación del evento con el momento de la administración de la vacuna, la biología conocida de la vacuna y el criterio médico de los investigadores.

Todos los SAE que ocurran dentro de los primeros 30 días posteriores a la administración de la vacuna se informarán al DSMB dentro de las 24 horas posteriores a la notificación. Se completará un formulario de informe más detallado, incluido el seguimiento médico, y se enviará al DSMB en el plazo más breve.

Después de 30 días posteriores a la vacunación, todos los SAE se registrarán en los CRF durante el período de estudio. El participante será seguido por un investigador médicamente calificado hasta la resolución o hasta que el evento se considere estable.

Cálculo del tamaño de la muestra y resultado:

Los investigadores proponen realizar un estudio de no inferioridad, aleatorizado, controlado y de etiqueta abierta sobre la administración conjunta de vacunas MR, OCV y TCV entre niños de 12 a 59 meses de edad en Dhaka, Bangladesh. Los niños que no recibieron ninguna de las vacunas antes mencionadas serán incluidos en el estudio. El número de niños necesarios en cada brazo del estudio variará, con el tamaño de la muestra para cada brazo de coadministración determinado por la estimación más conservadora (es decir, el mayor de los dos tamaños de muestra necesarios para las vacunas componentes). Para MR, asumiendo que el porcentaje de niños que se seroconvierten para MR es de aproximadamente 75% para sarampión y 95% para rubéola, un margen de no inferioridad de 10% y una tasa de deserción de 20%, se requerirán 250 niños por grupo para 80 % de poder y 97,5% de nivel de confianza unilateral. Para la OCV, suponiendo que el porcentaje de niños que se seroconvertirán para la OCV es de aproximadamente el 70 %, un margen de no inferioridad del 10 % y una tasa de deserción del 20 %, se necesitarán 413 niños por grupo para una potencia del 80 % y un 97,5 % unilateral. nivel de confianza. Para la TCV, suponiendo que el porcentaje de niños que se seroconvertirán para la TCV es de aproximadamente el 80 %, un margen de no inferioridad del 10 % y una tasa de deserción del 20 %, se necesitarán 314 niños por grupo para una potencia del 80 % y un 97,5 % unilateral. nivel de confianza. Se asignará un total de 2117 niños en diferentes brazos según el cálculo del tamaño de la muestra.