Estudo de coadministração de OCV, TCV e MR

Os investigadores usarão um projeto de estudo controlado randomizado e aberto para avaliar a interferência potencial das respostas de anticorpos para diferentes combinações de vacinas, como MR+TCV, MR+OCV e OCV+TCV. O estudo será conduzido entre crianças de 12 a 59 meses em áreas urbanas de Dhaka Bangladesh. As crianças serão elegíveis para inclusão se não tiverem recebido anteriormente OCV, TCV e MR.

Hipótese:

A seroconversão após a co-administração de OCV, TCV e MR em diferentes combinações não é inferior à seroconversão após a administração das vacinas isoladamente.

Atividades de estudo:

Triagem e avaliação de elegibilidade:

A equipe do estudo convidará os participantes aos escritórios de campo para serem inscritos no estudo. Se acordado, o consentimento por escrito será obtido do pai/responsável no escritório de campo. Será feita avaliação clínica. Após a triagem, o participante elegível será inscrito para vacinação em diferentes braços após a correspondência com os critérios de elegibilidade. Uma identificação do estudo será fornecida a cada participante assim que o consentimento informado por escrito for obtido.

Consentimento informado O pai/responsável deve assinar e datar pessoalmente a última versão aprovada do formulário de consentimento informado antes que qualquer procedimento específico do estudo seja realizado. O pai/responsável receberá uma cópia do formulário de consentimento assinado para sua retenção.

Inscrição Os potenciais participantes comparecerão ao local de vacinação. Na chegada, serão avaliados os critérios de inclusão/exclusão. O exame físico será realizado antes da vacinação. O participante será então vacinado pela vacina oral contra a cólera (OCV), Euvichol-Plus contra V. cholerae; vacina conjugada contra a febre tifóide (TCV), Typbar-TCV para S. Typhi; A vacina MR para sarampo e rubéola e uma amostra de sangue (2-3 ml) serão coletadas para ensaio imunológico antes da vacinação. Todos os detalhes serão registrados na eCRF. Com base na randomização dos seis braços (menção abaixo), a vacina apropriada será administrada por uma equipe de estudo treinada (TSS).

Seis braços de estudo:

Braço A: apenas OCV Braço B: apenas TCV Braço C: apenas MR Braço D: Coadministração de MR e TCV Braço E: Coadministração de MR e OCV Braço F: Coadministração de TCV e OCV

1. Visita 1: Dia 0

   • Depois de descrever o procedimento do estudo para os pais/responsáveis, a equipe do estudo confirmará se a criança é elegível para participar do estudo. Se a criança for elegível, o consentimento informado por escrito será obtido dos pais/responsáveis ​​para a participação da criança no estudo. Se os pais/responsáveis ​​derem consentimento, um número de identificação do participante (PID) será atribuído à criança.
   • Informações demográficas e clínicas relevantes dos participantes serão capturadas no eCRF.
   • Colete uma amostra de sangue (2-3 ml) da criança por punção venosa.
   • Aloque o participante do estudo para o grupo de estudo por meio de um processo aleatório conforme descrito acima.
   • Administração da 1ª dose das vacinas do estudo de acordo com o braço de estudo designado (Tabela 1). Em relação à coadministração de duas vacinas, os participantes serão observados por 30 minutos para monitorar qualquer reação adversa imediata ou qualquer reação de anafilaxia após cada vacinação.
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada. Eles também serão solicitados a entrar em contato imediatamente se ocorrerem quaisquer eventos adversos dentro de 7 dias após a vacinação.

2. Visita 2: Dia 28 (+7)

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • Colete uma amostra de sangue (2-3 ml) da criança por punção venosa
   • A segunda dose da vacina OCV será dada para as crianças de A (somente OCV), E (MR + OCV) e F (TCV + OCV)
   • Observe a criança por 30 minutos para monitorar qualquer reação adversa imediata ou qualquer reação de anafilaxia à vacina.
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada. Eles também serão solicitados a entrar em contato imediatamente se ocorrerem quaisquer eventos adversos dentro de 7 dias após a vacinação.

3. Visita 3: Dia 56 (+7)

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • Colete uma amostra de sangue (2-3 ml) da criança por meio de punção venosa para os braços A (somente OCV), E (MR + OCV) e F (TCV + OCV)
   • A primeira dose da vacina MR será dada para as crianças dos braços A (somente OCV), B (somente TCV) e F (TCV + OCV)
   • Observe a criança por 30 minutos para monitorar qualquer reação adversa imediata ou qualquer reação de anafilaxia à vacina.
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada. Eles também serão solicitados a entrar em contato imediatamente se ocorrerem quaisquer eventos adversos dentro de 7 dias após a vacinação.

4. Visita 4: Dia 84 (+7)

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • Colete uma amostra de sangue (2-3 ml) da criança por meio de punção venosa para os braços A (somente OCV), B (somente TCV) e F (TCV + OCV)
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada.

5. Visita 5: Dia 180 (+7)

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • A segunda dose da vacina MR será dada para as crianças dos braços C (somente MR), D (MR + TCV) e E (MR + OCV)
   • Observe a criança por 30 minutos para monitorar qualquer reação adversa imediata ou qualquer reação de anafilaxia à vacina.
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada. Eles também serão solicitados a entrar em contato imediatamente se ocorrerem quaisquer eventos adversos dentro de 7 dias após a vacinação.

6. Visita 6: Dia 208 (+7):

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • Colete uma amostra de sangue (2-3 ml) da criança através dos braços de punção venosa C (somente RM), D (RM + TCV) e E (RM + OCV)
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada.

7. Visita 7: Dia 236 (+7)

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • A segunda dose da vacina MR será dada para as crianças dos braços A (somente OCV), B (somente TCV) e F (OCV + TCV)
   • Observe a criança por 30 minutos para monitorar qualquer reação adversa imediata ou qualquer reação de anafilaxia à vacina.
   • Os participantes e seus pais/responsáveis ​​serão informados sobre a próxima visita agendada. Eles também serão solicitados a entrar em contato imediatamente se ocorrerem quaisquer eventos adversos dentro de 7 dias após a vacinação.

8. Visita 8: Dia 264 (+7)

   • As informações clínicas do participante, incluindo presença de diarreia, febre e recebimento de outras vacinas, serão capturadas no eCRF.
   • Colete uma amostra de sangue (2-3 ml) da criança através dos braços de punção venosa A (somente OCV), B (somente TCV) e F (OCV + TCV)

Ensaio laboratorial:

Ensaio vibriocida Anticorpos vibriocidas séricos para V. cholerae O1 (El Tor Inaba; cepa T19479; El Tor Ogawa; cepa X25049) serão avaliados por um ensaio de microtitulação. O título vibriocida será definido como a maior diluição causando 50% de inibição do crescimento bacteriano. Diluições seriadas duplas de diferentes amostras de pontos diurnos serão testadas lado a lado em duplicatas em cada placa. Os títulos serão ajustados em relação a uma amostra de soro de referência incluída em cada teste para compensar as variações entre as análises em diferentes ocasiões. O título de anticorpo vibriocida atribuído a cada amostra será a média das determinações duplicadas, que não poderão variar mais do que uma diluição de duas vezes para o soro de referência ou teste. Os testes serão repetidos caso sejam observadas variações maiores. Um aumento de quatro vezes ou mais no título entre as amostras pré e pós-imunização será considerado para representar a soroconversão. Para controlar as variações, as placas de teste conterão uma amostra de soro convalescente de pacientes com cólera como controle positivo (O1 Ogawa e O1 Inaba reunidos de nossa coleção de amostras de pacientes com cólera). Ambos os controles positivos e negativos serão usados, e todas as amostras serão testadas em triplicata.

O ensaio Vibriocidal será realizado para os participantes dos braços A (somente OCV), E (MR+OCV) e F (TCV+OCV) nos dias 0, 28 e 56.

Medição do anticorpo anti-Vi-IgG As amostras de sangue serão transportadas para o laboratório para serem processadas e armazenadas por uma equipe de estudo treinada, de acordo com os procedimentos operacionais padrão (POP). O plasma/soro será armazenado e utilizado para medir a resposta imune induzida no vacinado. A técnica laboratorial primária realizada será o anticorpo anti-Vi ELISA realizado na amostra de plasma extraída, usando um ensaio disponível comercialmente (VaccZyme, The Binding Site). Este ensaio será realizado de acordo com as instruções do fabricante.

O ensaio será realizado para os participantes dos braços de B (TCV apenas), D (MR+TCV) e F (TCV+OCV) nos dias 0 e 28

Títulos de anticorpos IgG contra sarampo e rubéola Os anticorpos contra sarampo (IgG) serão medidos usando kits de Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA) disponíveis comercialmente (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Alemanha ou quaisquer outros kits disponíveis). A IgG anti-rubéola também será detectada usando o kit ELISA da Diasorin s.r.l., Itália ou qualquer outro kit disponível. Uma curva padrão executada para cada ensaio e valores quantitativos serão determinados extrapolando a curva. Controles negativos e positivos (respectivos soros humanos serão fornecidos com o kit) serão executados para cada ensaio como controle de qualidade do ensaio. O nível de corte de anticorpo IgG, nível protetor e não protetor para RM foi determinado de acordo com as orientações do fabricante.

O ensaio será realizado para os participantes dos braços A (somente OCV), B (somente TCV), C (somente MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) e F (TCV+OCV) (dias 0, 84 e 264 para os braços de A, B e F; e dias 0, 28 e 208 para os braços de C, D e E).

Definição de soroconversão Seroconversão para febre tifóide (TCV): aumento ≥4 vezes dos títulos de anticorpos anti-Vi IgG do dia 0 a 28 dias após o recebimento do TCV.

Soroconversão para cólera: aumento ≥4 vezes dos títulos de anticorpos vibriocidas do dia 0 a 28 dias após o recebimento da primeira e segunda doses de OCV.

Soroconversão para vacina contra sarampo e rubéola:

Aumento ≥4 vezes do título de anticorpo IgG do dia 0 até 28 dias após o recebimento da primeira e segunda doses da vacina contra sarampo e rubéola. Amostras sem anticorpos detectáveis ​​antes da vacinação que terão anticorpos após a vacinação serão consideradas como soroconversão.

Relatórios de segurança:

Monitoramento de segurança Após o período de observação de 30 minutos para reações anafiláticas, os médicos do estudo registrarão a presença de qualquer reação potencial à vacina no CRF correspondente.

Registro, monitoramento e notificação de eventos adversos Durante cada visita clínica do estudo, a equipe do estudo questionará os pais sobre possíveis eventos adversos (EA) experimentados pelo participante desde a visita anterior do estudo. Essas informações serão registradas no CRF correspondente. O EA relatado será registrado no formulário de EA. O formulário de EA incluirá uma descrição do evento, hora do início, avaliação da gravidade, relação com o produto do estudo e tempo de resolução/estabilização do evento. O período de notificação de eventos adversos será de 7 dias após cada dose de qualquer uma das vacinas.

Um conselho de monitoramento e segurança de dados (DSMB) de 4 a 5 membros será construído para este projeto pelo ERC do icddr,b. Este será composto por membros do ERC, funcionários do icddr,b e indivíduos de outras instituições em Bangladesh. Os membros do DSMB não estarão envolvidos no estudo de forma alguma.

A principal responsabilidade do DSMB é revisar os EAs coletados com ou sem ocultação e avaliar a segurança, fornecer recomendações sobre a execução do estudo e ajustes para o patrocinador com base nos resultados da análise.

A interpretação da relação da vacina com o EA será baseada no tipo de evento, na relação do evento com o momento da administração da vacina, na biologia conhecida da vacina e no julgamento médico dos investigadores.

Todos os SAEs, ocorridos nos primeiros 30 dias após a administração da vacina, serão relatados ao DSMB dentro de 24 horas após a notificação. Um formulário de relatório mais detalhado será preenchido, incluindo acompanhamento médico, e enviado ao DSMB no menor prazo.

Após 30 dias após a vacinação, todos os SAEs serão registrados nos CRFs durante o período do estudo. O participante será acompanhado por um investigador médico qualificado até a resolução ou até que o evento seja considerado estável.

Cálculo do tamanho da amostra e resultado:

Os investigadores propõem a realização de um estudo aberto, randomizado, controlado e de não inferioridade de coadministração de vacinação MR, OCV e TCV entre crianças de 12 a 59 meses de idade em Dhaka, Bangladesh. Serão incluídas no estudo as crianças que não receberam nenhuma das vacinas citadas. O número de crianças necessário em cada braço do estudo irá variar, com o tamanho da amostra para cada braço de coadministração determinado pela estimativa mais conservadora (ou seja, o maior dos dois tamanhos de amostra necessários para as vacinas componentes). Para RM, assumindo que a porcentagem de crianças que serão soroconvertidas para MR é de aproximadamente 75% para sarampo e 95% para rubéola, uma margem de não inferioridade de 10% e taxa de abandono de 20%, serão necessárias 250 crianças por grupo para 80 % de poder e 97,5% de nível de confiança unilateral. Para OCV, assumindo que a porcentagem de crianças que serão soroconvertidas para OCV é de aproximadamente 70%, uma margem de não inferioridade de 10% e taxa de atrito de 20%, serão necessárias 413 crianças por grupo para 80% de poder e 97,5% unilateral nível de confiança. Para TCV, assumindo que a porcentagem de crianças que irão soroconverter para TCV é de aproximadamente 80%, uma margem de não inferioridade de 10% e taxa de atrito de 20%, serão necessárias 314 crianças por grupo para 80% de poder e 97,5% unilateral nível de confiança. Um total de 2.117 crianças será distribuído em diferentes braços com base no cálculo do tamanho da amostra.