Undersøgelse af samtidig administration af OCV, TCV og MR

Efterforskerne vil bruge et åbent, randomiseret kontrolleret undersøgelsesdesign til at vurdere potentiel interferens af antistofresponser for forskellige kombinationer af vacciner såsom MR+TCV, MR+OCV og OCV+TCV. Undersøgelsen vil blive udført blandt børn i alderen 12-59 måneder i byområder i Dhaka Bangladesh. Børn vil være berettiget til inklusion, hvis de ikke tidligere havde modtaget OCV, TCV og MR.

Hypotese:

Serokonversion efter samtidig administration af OCV, TCV og MR ved forskellige kombinationer er ikke ringere end serokonversion efter administration af vaccinerne alene.

Studieaktiviteter:

Screening og berettigelsesvurdering:

Undersøgelsespersonale vil invitere deltagere til feltkontorerne for at blive tilmeldt undersøgelsen. Hvis det er aftalt, indhentes skriftligt samtykke fra forælder/værge på feltkontoret. Der vil blive foretaget en klinisk vurdering. Efter screening vil den berettigede deltager blive tilmeldt vaccination i forskellige arme efter matchning med berettigelseskriterier. Et undersøgelses-id vil blive givet til hver deltager, når der er indhentet skriftligt informeret samtykke.

Informeret samtykke Forælderen/værgen skal personligt underskrive og datere den seneste godkendte version af den informerede samtykkeformular, før der udføres specifikke forsøgsprocedurer. Forælderen/værgen vil modtage en kopi af den underskrevne samtykkeerklæring til deres opbevaring.

Tilmelding Potentielle deltagere vil deltage på vaccinationsstedet. Ved ankomst vurderes inklusions-/udelukkelseskriterier. Fysisk undersøgelse vil blive udført inden vaccination. Deltageren vil derefter blive vaccineret med oral koleravaccine (OCV), Euvichol-Plus mod V. cholerae; tyfuskonjugatvaccine (TCV), Typbar-TCV for S. Typhi; MR-vaccine mod mæslinger og røde hunde og en blodprøve (2-3 ml) vil blive indsamlet til immunologisk analyse før vaccination. Alle detaljer vil blive registreret i eCRF. Baseret på randomiseringen af ​​de seks arme (nævnt nedenfor), vil den passende vaccine blive administreret af et uddannet undersøgelsespersonale (TSS).

Seks studiearme:

Arm A: Kun OCV Arm B: Kun TCV Arm C: Kun MR Arm D: Samtidig administration af MR og TCV Arm E: Samtidig administration af MR og OCV Arm F: Samtidig administration af TCV og OCV

1. Besøg 1: Dag 0

   • Efter at have beskrevet undersøgelsesproceduren for forældrene/værge, vil undersøgelsens personale bekræfte, at barnet er berettiget til at deltage i undersøgelsen. Hvis barnet er berettiget, vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge til deres barns deltagelse i undersøgelsen. Hvis forældre/værge giver samtykke, vil der blive tildelt et deltageridentifikationsnummer (PID) til barnet.
   • Relevant demografisk og klinisk information om deltagerne vil blive fanget i eCRF.
   • Tag en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gennem venepunktur.
   • Tildel undersøgelsesdeltageren til undersøgelsesgruppen gennem en randomiseret proces som beskrevet ovenfor.
   • Administration af den 1. dosis af undersøgelsesvaccinerne i henhold til den udpegede undersøgelsesarm (tabel 1). Med hensyn til samtidig administration af to vacciner, vil deltagerne blive observeret i 30 minutter for at overvåge for eventuelle umiddelbare bivirkninger eller enhver anafylaksi efter hver vaccination.
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg. De vil også blive bedt om at kontakte med det samme, hvis der opstår uønskede hændelser inden for 7 dage efter vaccination.

2. Besøg 2: Dag 28 (+7)

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Tag en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gennem venepunktur
   • Anden dosis OCV-vaccine vil blive givet til børn af A (kun OCV), E (MR + OCV) og F (TCV + OCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for at overvåge for eventuelle umiddelbare bivirkninger eller enhver anafylaksisk reaktion på vaccinen.
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg. De vil også blive bedt om at kontakte med det samme, hvis der opstår uønskede hændelser inden for 7 dage efter vaccination.

3. Besøg 3: Dag 56 (+7)

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Tag en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gennem venepunktur for arm A (kun OCV), E (MR + OCV) og F (TCV + OCV)
   • Den første dosis MR-vaccine vil blive givet til børn i arm A (kun OCV), B (kun TCV) og F (TCV + OCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for at overvåge for eventuelle umiddelbare bivirkninger eller enhver anafylaksisk reaktion på vaccinen.
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg. De vil også blive bedt om at kontakte med det samme, hvis der opstår uønskede hændelser inden for 7 dage efter vaccination.

4. Besøg 4: Dag 84 (+7)

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Tag en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gennem venepunktur for arm A (kun OCV), B (kun TCV) og F (TCV + OCV)
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg.

5. Besøg 5: Dag 180 (+7)

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Anden dosis MR-vaccine vil blive givet til børn i armene C (kun MR), D (MR + TCV) og E (MR + OCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for at overvåge for eventuelle umiddelbare bivirkninger eller enhver anafylaksisk reaktion på vaccinen.
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg. De vil også blive bedt om at kontakte med det samme, hvis der opstår uønskede hændelser inden for 7 dage efter vaccination.

6. Besøg 6: Dag 208 (+7):

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Tag en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gennem venepunkturarme C (kun MR), D (MR + TCV) og E (MR + OCV)
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg.

7. Besøg 7: Dag 236 (+7)

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Anden dosis MR-vaccine vil blive givet til børn i arm A (kun OCV), B (kun TCV) og F (OCV + TCV)
   • Observer barnet i 30 minutter for at overvåge for eventuelle umiddelbare bivirkninger eller enhver anafylaksisk reaktion på vaccinen.
   • Deltagerne og deres forældre/værger vil blive informeret om næste skemabesøg. De vil også blive bedt om at kontakte med det samme, hvis der opstår uønskede hændelser inden for 7 dage efter vaccination.

8. Besøg 8: Dag 264 (+7)

   • Deltagerens kliniske information, herunder tilstedeværelse af diarré, feber og modtagelse af andre vacciner, vil blive fanget i eCRF.
   • Tag en blodprøve (2-3 ml) fra barnet gennem venepunkturarme A (kun OCV), B (kun TCV) og F (OCV + TCV)

Laboratorieanalyse:

Vibriocid assay Vibriocid antistoffer i serum mod V. cholerae O1 (El Tor Inaba; stamme T19479; El Tor Ogawa; stamme X25049) vil blive evalueret ved hjælp af en mikrotiteranalyse. Den vibriocidale titer vil blive defineret som den højeste fortynding, der forårsager 50 % hæmning af bakterievækst. To-dobbelte seriefortyndinger af prøver med forskellige dagpunkter vil blive testet side om side i dubletter på hver plade. Titre vil blive justeret i forhold til en referenceserumprøve inkluderet i hver test for at kompensere for variationer mellem analyser ved forskellige lejligheder. Den vibriocide antistoftiter, der tilskrives hver prøve, vil være gennemsnittet af de duplikerede bestemmelser, som ikke vil få lov til at variere mere end en to-dobbelt fortynding for hverken reference- eller testsera. Testene vil blive gentaget, hvis der observeres større variationer. En fire gange eller større stigning i titer mellem præ- og post-immuniseringsprøver vil blive taget for at repræsentere serokonversion. For at kontrollere for variationer vil testpladerne indeholde poolet rekonvalescent serumprøve fra patienter med kolera som en positiv kontrol (poolet O1 Ogawa og O1 Inaba fra vores samling af prøver fra kolerapatienter). Både positive og negative kontroller vil blive brugt, og alle prøver vil blive testet i tre eksemplarer.

Vibriocidanalysen vil blive udført for deltagerne i arm A (kun OCV), E (MR+OCV) og F (TCV+OCV) på dag 0, 28 og 56.

Anti-Vi-IgG antistofmåling Blodprøver vil blive transporteret til laboratoriet for at blive behandlet og opbevaret af uddannet undersøgelsespersonale i overensstemmelse med standard operationsprocedurer (SOP). Plasmaet/serumet vil blive opbevaret og brugt til at måle det inducerede immunrespons hos den vaccinerede. Den primære laboratorieteknik, der udføres, vil være anti-Vi-antistof-ELISA udført på den ekstraherede plasmaprøve ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt assay (VaccZyme, The Binding Site). Denne analyse vil blive udført i henhold til producentens instruktioner.

Assayet vil blive udført for deltagerne i armene B (kun TCV), D (MR+TCV) og F (TCV+OCV) på dag 0 og 28

Mæslinger og røde hunde IgG-antistoftitre Mæslingeantistof (IgG) vil blive målt ved hjælp af kommercielt tilgængelige Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kits (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Tyskland eller andre tilgængelige kits). Anti-rubella IgG vil også blive påvist ved hjælp af ELISA kit fra Diasorin s.r.l., Italien eller andre tilgængelige kits. En standardkurvekørsel for hvert assay og kvantitative værdier vil blive bestemt ved at ekstrapolere kurven. Negative og positive kontroller (respektive humane sera vil blive leveret sammen med sættet) vil blive kørt for hvert assay som kvalitetskontrol af assayet. Afskæringsniveauet for IgG-antistof, beskyttende og ikke-beskyttende niveau for MR blev bestemt i henhold til producentens retningslinjer.

Analysen vil blive udført for deltagerne i arm A (kun OCV), B (kun TCV), C (kun MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) og F (TCV+OCV) (dage 0, 84 og 264 for armene af A, B og F; og dag 0, 28 og 208 for armene af C, D og E).

Definition af serokonversion Serokonversion for tyfus (TCV): ≥4 gange stigning af anti-Vi IgG antistoftitre fra dag 0 til 28 dage efter modtagelse af TCV.

Serokonversion for kolera: ≥4 gange stigning af vibriocide antistoftitre fra dag 0 til 28 dage efter modtagelse af første og anden dosis af OCV.

Serokonversion mod mæslinge- og røde hundevaccine:

≥4 gange stigning af IgG-antistoftiter fra dag 0 til 28 dage efter modtagelse af første og anden dosis af mæslinge- og røde hundevaccine. Prøver, der mangler detekterbart antistof før vaccination, som vil have antistof efter vaccination, vil blive betragtet som serokonversion.

Sikkerhedsrapportering:

Sikkerhedsmonitorering Efter 30 minutters observationsperiode for anafylaktiske reaktioner vil undersøgelseslægerne registrere tilstedeværelsen af ​​enhver potentiel reaktion på vaccinen på den tilsvarende CRF.

Registrering, overvågning og rapportering af uønskede hændelser Under hvert studiebesøg på klinikken vil undersøgelsespersonalet udspørge forældrene om mulige bivirkninger (AE), som deltageren har oplevet siden det forrige studiebesøg. Disse oplysninger vil blive registreret på den tilsvarende CRF. Indberettet AE vil blive registreret i AE-formularen. AE-formularen vil indeholde en beskrivelse af hændelsen, tidspunkt for debut, vurdering af sværhedsgrad, forhold til undersøgelsesprodukt og tidspunkt for opløsning/stabilisering af hændelsen. Bivirkningsrapporteringsperioden vil være i 7 dage efter hver dosis af en af ​​vaccinerne.

Et datasikkerheds- og overvågningspanel med 4-5 medlemmer (DSMB) vil blive konstrueret til dette projekt af ERC for icddr,b. Dette vil bestå af medlemmer af ERC, medarbejdere fra icddr,b og enkeltpersoner fra andre institutioner i Bangladesh. DSMB-medlemmerne vil ikke på nogen måde være involveret i undersøgelsen.

DSMBs hovedansvar er at gennemgå de indsamlede AE'er under blindede eller ublindede og evaluere sikkerheden, give anbefalinger om forsøgsudførelse og justeringer til sponsor baseret på analyseresultaterne.

Fortolkning af vaccine-relation til AE vil være baseret på typen af ​​hændelse, forholdet mellem hændelsen og tidspunktet for vaccineadministration, den kendte biologi af vaccinen og efterforskernes medicinske vurdering.

Alle SAE'er, der forekommer inden for de første 30 dage efter vaccineadministration, vil blive rapporteret til DSMB inden for 24 timer efter meddelelsen. En mere detaljeret rapportformular vil blive udfyldt inklusive medicinsk opfølgning og sendt til DSMB inden for den korteste periode.

Efter 30 dage efter vaccination vil alle SAE'er blive registreret i CRF'erne i løbet af undersøgelsesperioden. Deltageren vil blive fulgt af en medicinsk kvalificeret efterforsker, enten indtil afklaring, eller indtil hændelsen anses for stabil.

Prøvestørrelsesberegning og resultat:

Efterforskerne foreslår at udføre et åbent, randomiseret kontrolleret, non-inferioritetsstudie af samtidig administration af MR-, OCV- og TCV-vaccination blandt børn i alderen 12 til 59 måneder i Dhaka, Bangladesh. Børn, der ikke modtog nogen af ​​de førnævnte vacciner, vil blive inkluderet i undersøgelsen. Antallet af nødvendige børn i hver undersøgelsesarm vil variere, idet prøvestørrelsen for hver samtidig administrationsarm bestemmes af det mere konservative estimat (dvs. den største af de to prøvestørrelser, der kræves til komponentvaccinerne). For MR, hvis det antages, at procentdelen af ​​børn, der vil serokonvertere til MR, er ca. 75 % for mæslinger og 95 % for røde hunde, en non-inferiority margin på 10 % og 20 % nedslidningsrate, kræves der 250 børn pr. gruppe for 80 % effekt og 97,5 % ensidigt konfidensniveau. For OCV, hvis det antages, at procentdelen af ​​børn, der vil serokonvertere for OCV, er ca. 70%, en non-inferiority margin på 10% og 20% ​​nedslidningsrate, vil der kræves 413 børn pr. gruppe for 80% magt og 97,5% ensidig Selvtillidsniveau. For TCV, hvis det antages, at procentdelen af ​​børn, der vil serokonvertere for TCV, er ca. 80 %, en non-inferiority margin på 10 % og 20 % nedslidningsrate, vil der kræves 314 børn pr. gruppe for 80 % magt og 97,5 % ensidig Selvtillidsniveau. I alt 2117 børn vil blive tildelt i forskellige arme baseret på stikprøvestørrelsesberegningen.