Studie zur gleichzeitigen Verabreichung von OCV, TCV und MR

Die Prüfärzte werden ein offenes, randomisiertes, kontrolliertes Studiendesign verwenden, um die potenzielle Beeinflussung der Antikörperreaktionen für verschiedene Kombinationen von Impfstoffen wie MR+TCV, MR+OCV und OCV+TCV zu bewerten. Die Studie wird unter Kindern im Alter von 12 bis 59 Monaten in städtischen Gebieten von Dhaka, Bangladesch, durchgeführt. Kinder können aufgenommen werden, wenn sie zuvor keine OCV, TCV und MR erhalten haben.

Hypothese:

Die Serokonversion nach gleichzeitiger Verabreichung von OCV, TCV und MR in verschiedenen Kombinationen ist der Serokonversion nach alleiniger Verabreichung der Impfstoffe nicht unterlegen.

Studienaktivitäten:

Screening und Eignungsprüfung:

Das Studienpersonal lädt die Teilnehmer zu den Außenstellen ein, um sich für die Studie einzuschreiben. Falls vereinbart, wird eine schriftliche Zustimmung der Erziehungsberechtigten in der Außenstelle eingeholt. Es erfolgt eine klinische Beurteilung. Nach dem Screening wird der berechtigte Teilnehmer nach Übereinstimmung mit den Eignungskriterien für die Impfung in verschiedenen Armen eingeschrieben. Eine Studien-ID wird jedem Teilnehmer zur Verfügung gestellt, sobald eine informierte schriftliche Zustimmung eingeholt wurde.

Einverständniserklärung Die Eltern/Erziehungsberechtigten müssen die letzte genehmigte Version des Einverständniserklärungsformulars persönlich unterschreiben und datieren, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden. Die Eltern/Erziehungsberechtigten erhalten eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung zur Aufbewahrung.

Einschreibung Potenzielle Teilnehmer besuchen die Impfstelle. Bei der Ankunft werden die Einschluss-/Ausschlusskriterien bewertet. Vor der Impfung wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Der Teilnehmer wird dann mit oralem Cholera-Impfstoff (OCV), Euvichol-Plus gegen V. cholerae geimpft; Typhus-Konjugatimpfstoff (TCV), Typbar-TCV für S. Typhi; Vor der Impfung wird ein MR-Impfstoff gegen Masern und Röteln sowie eine Blutprobe (2-3 ml) für einen immunologischen Test entnommen. Alle Details werden im eCRF erfasst. Basierend auf der Randomisierung der sechs Arme (Erwähnung unten) wird der geeignete Impfstoff von einem geschulten Studienpersonal (TSS) verabreicht.

Sechs Studienarme:

Arm A: Nur OCV Arm B: Nur TCV Arm C: Nur MR Arm D: Gleichzeitige Verabreichung von MR und TCV Arm E: Gleichzeitige Verabreichung von MR und OCV Arm F: Gleichzeitige Verabreichung von TCV und OCV

1. Besuch 1: Tag 0

   • Nach Beschreibung des Studienablaufs gegenüber den Eltern/Erziehungsberechtigten bestätigt das Studienpersonal, dass das Kind zur Teilnahme an der Studie berechtigt ist. Wenn das Kind geeignet ist, wird eine schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten für die Teilnahme ihres Kindes an der Studie eingeholt. Bei Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten wird dem Kind eine Teilnehmer-Identifikationsnummer (PID) zugeteilt.
   • Relevante demografische und klinische Informationen der Teilnehmer werden im eCRF erfasst.
   • Entnehmen Sie dem Kind eine Blutprobe (2-3 ml) durch Venenpunktion.
   • Weisen Sie den Studienteilnehmer der Studiengruppe durch ein randomisiertes Verfahren wie oben beschrieben zu.
   • Verabreichung der 1. Dosis der Studienimpfstoffe gemäß vorgesehenem Studienarm (Tabelle 1). Bei gleichzeitiger Verabreichung von zwei Impfstoffen werden die Teilnehmer nach jeder Impfung 30 Minuten lang beobachtet, um auf unmittelbare Nebenwirkungen oder anaphylaktische Reaktionen zu achten.
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert. Sie werden auch gebeten, sich unverzüglich zu melden, wenn innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung unerwünschte Ereignisse auftreten.

2. Besuch 2: Tag 28 (+7)

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Entnehmen Sie dem Kind eine Blutprobe (2-3 ml) durch Venenpunktion
   • Die zweite Dosis des OCV-Impfstoffs wird den Kindern von A (nur OCV), E (MR + OCV) und F (TCV + OCV) verabreicht.
   • Beobachten Sie das Kind 30 Minuten lang, um es auf unmittelbare Nebenwirkungen oder anaphylaktische Reaktionen auf den Impfstoff zu überwachen.
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert. Sie werden auch gebeten, sich unverzüglich zu melden, wenn innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung unerwünschte Ereignisse auftreten.

3. Besuch 3: Tag 56 (+7)

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Entnehmen Sie dem Kind eine Blutprobe (2-3 ml) durch Venenpunktion für die Arme A (nur OCV), E (MR + OCV) und F (TCV + OCV)
   • Die erste Dosis des MR-Impfstoffs wird den Kindern der Arme A (nur OCV), B (nur TCV) und F (TCV + OCV) verabreicht.
   • Beobachten Sie das Kind 30 Minuten lang, um es auf unmittelbare Nebenwirkungen oder anaphylaktische Reaktionen auf den Impfstoff zu überwachen.
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert. Sie werden auch gebeten, sich unverzüglich zu melden, wenn innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung unerwünschte Ereignisse auftreten.

4. Besuch 4: Tag 84 (+7)

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Entnehmen Sie dem Kind eine Blutprobe (2-3 ml) durch Venenpunktion für die Arme A (nur OCV), B (nur TCV) und F (TCV + OCV)
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert.

5. Besuch 5: Tag 180 (+7)

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Die zweite Dosis des MR-Impfstoffs wird den Kindern der Arme C (nur MR), D (MR + TCV) und E (MR + OCV) verabreicht.
   • Beobachten Sie das Kind 30 Minuten lang, um es auf unmittelbare Nebenwirkungen oder anaphylaktische Reaktionen auf den Impfstoff zu überwachen.
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert. Sie werden auch gebeten, sich unverzüglich zu melden, wenn innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung unerwünschte Ereignisse auftreten.

6. Besuch 6: Tag 208 (+7):

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Entnehmen Sie dem Kind eine Blutprobe (2-3 ml) durch Venenpunktion Arme C (nur MR), D (MR + TCV) und E (MR + OCV)
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert.

7. Besuch 7: Tag 236 (+7)

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Die zweite Dosis des MR-Impfstoffs wird den Kindern der Arme A (nur OCV), B (nur TCV) und F (OCV + TCV) verabreicht.
   • Beobachten Sie das Kind 30 Minuten lang, um es auf unmittelbare Nebenwirkungen oder anaphylaktische Reaktionen auf den Impfstoff zu überwachen.
   • Die Teilnehmer und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden über den nächsten planmäßigen Besuch informiert. Sie werden auch gebeten, sich unverzüglich zu melden, wenn innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung unerwünschte Ereignisse auftreten.

8. Besuch 8: Tag 264 (+7)

   • Die klinischen Informationen des Teilnehmers, einschließlich Durchfall, Fieber und Erhalt anderer Impfstoffe, werden im eCRF erfasst.
   • Entnehmen Sie dem Kind eine Blutprobe (2-3 ml) durch Venenpunktion Arme A (nur OCV), B (nur TCV) und F (OCV + TCV)

Labortest:

Vibriozider Assay Vibriozide Serum-Antikörper gegen V. cholerae O1 (El Tor Inaba; Stamm T19479; El Tor Ogawa; Stamm X25049) werden durch einen Mikrotiter-Assay bewertet. Der vibriozide Titer wird als die höchste Verdünnung definiert, die eine 50%ige Hemmung des Bakterienwachstums bewirkt. Zweifache Reihenverdünnungen von Proben mit unterschiedlichen Tageszeitpunkten werden Seite an Seite in Duplikaten auf jeder Platte getestet. Die Titer werden in Bezug auf eine in jedem Test enthaltene Referenzserumprobe angepasst, um Abweichungen zwischen Analysen bei verschiedenen Gelegenheiten auszugleichen. Der jeder Probe zugeschriebene vibriozide Antikörpertiter ist der Mittelwert der doppelten Bestimmungen, die nicht um mehr als eine zweifache Verdünnung für das Referenz- oder das Testserum variieren dürfen. Bei größeren Abweichungen werden die Tests wiederholt. Ein vierfacher oder größerer Titeranstieg zwischen Proben vor und nach der Immunisierung wird als Hinweis auf eine Serokonversion gewertet. Um Variationen zu kontrollieren, enthalten die Testplatten gepoolte Rekonvaleszenten-Serumproben von Patienten mit Cholera als Positivkontrolle (gepooltes O1 Ogawa und O1 Inaba aus unserer Sammlung von Proben von Cholerapatienten). Es werden sowohl Positiv- als auch Negativkontrollen verwendet und alle Proben werden dreifach getestet.

Der Vibriozid-Test wird für die Teilnehmer der Arme A (nur OCV), E (MR+OCV) und F (TCV+OCV) an den Tagen 0, 28 und 56 durchgeführt.

Anti-Vi-IgG-Antikörpermessung Blutproben werden zum Labor transportiert, wo sie von geschultem Studienpersonal gemäß den Standardarbeitsanweisungen (SOP) verarbeitet und gelagert werden. Das Plasma/Serum wird gelagert und zur Messung der induzierten Immunantwort im Impfling verwendet. Die primär durchgeführte Labortechnik ist ein Anti-Vi-Antikörper-ELISA, der an der extrahierten Plasmaprobe unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Assays (VaccZyme, The Binding Site) durchgeführt wird. Dieser Assay wird gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt.

Der Assay wird für die Teilnehmer der Arme B (nur TCV), D (MR+TCV) und F (TCV+OCV) an den Tagen 0 und 28 durchgeführt

Masern- und Röteln-IgG-Antikörpertiter Masern-Antikörper (IgG) werden mit im Handel erhältlichen ELISA-Kits (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) (Hycor Biomedical GmbH, Kassel, Deutschland oder anderen erhältlichen Kits) gemessen. Anti-Röteln-IgG wird auch mit dem ELISA-Kit von Diasorin s.r.l., Italien, oder anderen verfügbaren Kits nachgewiesen. Ein Standardkurvenlauf für jeden Assay und quantitative Werte werden durch Extrapolation der Kurve bestimmt. Negativ- und Positivkontrollen (entsprechende Humanseren werden mit dem Kit geliefert) werden für jeden Assay als Qualitätskontrolle des Assays mitgeführt. Der Cut-Off-Level von IgG-Antikörpern, schützender und nicht-schützender Spiegel für MR wurde gemäß den Richtlinien des Herstellers bestimmt.

Der Assay wird für die Teilnehmer der Arme A (nur OCV), B (nur TCV), C (nur MR), D (MR+TCV), E (MR+OCV) und F (TCV+OCV) durchgeführt. (Tage 0, 84 und 264 für die Arme von A, B und F; und Tage 0, 28 und 208 für die Arme von C, D und E).

Definition der Serokonversion Serokonversion bei Typhus (TCV): ≥4-facher Anstieg der Anti-Vi-IgG-Antikörpertiter von Tag 0 bis 28 Tage nach Erhalt von TCV.

Serokonversion bei Cholera: ≥4-facher Anstieg der Titer von vibrioziden Antikörpern von Tag 0 bis 28 Tage nach Erhalt der ersten und zweiten Dosis von OCV.

Serokonversion für Masern- und Röteln-Impfstoff:

≥4-facher Anstieg des IgG-Antikörpertiters von Tag 0 bis 28 Tage nach Erhalt der ersten und zweiten Dosis des Masern-Röteln-Impfstoffs. Proben, denen vor der Impfung nachweisbare Antikörper fehlen, die nach der Impfung Antikörper aufweisen, werden als Serokonversion betrachtet.

Sicherheitsberichterstattung:

Sicherheitsüberwachung Nach dem 30-minütigen Beobachtungszeitraum für anaphylaktische Reaktionen werden die Studienärzte das Vorhandensein einer möglichen Reaktion auf den Impfstoff auf dem entsprechenden CRF aufzeichnen.

Aufzeichnung, Überwachung und Meldung von unerwünschten Ereignissen Bei jedem Studienklinikbesuch befragt das Studienpersonal die Eltern zu möglichen unerwünschten Ereignissen (AE), die der Teilnehmer seit dem vorherigen Studienbesuch erlebt hat. Diese Informationen werden auf dem entsprechenden CRF aufgezeichnet. Gemeldete AE werden im AE-Formular erfasst. Das AE-Formular enthält eine Beschreibung des Ereignisses, den Zeitpunkt des Auftretens, die Bewertung des Schweregrads, die Beziehung zum Studienprodukt und den Zeitpunkt der Auflösung/Stabilisierung des Ereignisses. Die Berichtsfrist für unerwünschte Ereignisse beträgt 7 Tage nach jeder Dosis eines der Impfstoffe.

Für dieses Projekt wird vom ERC des icddr,b ein 4-5-köpfiges Data Safety and Monitoring Board (DSMB) aufgebaut. Diese wird sich aus Mitgliedern des ERC, Mitarbeitern des icddr,b und Personen anderer Institutionen in Bangladesch zusammensetzen. Die DSMB-Mitglieder werden in keiner Weise an der Studie beteiligt.

Die Hauptverantwortung des DSMB besteht darin, die gesammelten UE verblindet oder unverblindet zu überprüfen und die Sicherheit zu bewerten, Empfehlungen zur Studiendurchführung und Anpassungen an den Sponsor auf der Grundlage der Analyseergebnisse zu geben.

Die Interpretation des Impfstoff-Zusammenhangs mit AE basiert auf der Art des Ereignisses, dem Zusammenhang des Ereignisses mit dem Zeitpunkt der Impfstoffverabreichung, der bekannten Biologie des Impfstoffs und dem medizinischen Urteil des Prüfarztes.

Alle SUE, die innerhalb der ersten 30 Tage nach der Verabreichung des Impfstoffs auftreten, werden dem DSMB innerhalb von 24 Stunden nach der Benachrichtigung gemeldet. Ein detaillierteres Berichtsformular wird einschließlich medizinischer Nachsorge ausgefüllt und innerhalb kürzester Zeit an das DSMB gesendet.

Nach 30 Tagen nach der Impfung werden alle SUEs während des Studienzeitraums in den CRFs aufgezeichnet. Der Teilnehmer wird von einem medizinisch qualifizierten Ermittler entweder bis zur Auflösung oder bis das Ereignis als stabil angesehen wird, weiterverfolgt.

Berechnung und Ergebnis der Stichprobengröße:

Die Prüfärzte schlagen vor, eine unverblindete, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie zur gleichzeitigen Verabreichung von MR-, OCV- und TCV-Impfung bei Kindern im Alter von 12 bis 59 Monaten in Dhaka, Bangladesch, durchzuführen. Kinder, die keinen der oben genannten Impfstoffe erhalten haben, werden in die Studie aufgenommen. Die Anzahl der Kinder, die in jedem Studienarm benötigt wird, variiert, wobei die Stichprobengröße für jeden Arm mit gleichzeitiger Verabreichung durch die konservativere Schätzung bestimmt wird (d. h. die größere der beiden Stichprobengrößen, die für die Komponentenimpfstoffe erforderlich sind). Unter der Annahme, dass der Prozentsatz der Kinder, die für MR serokonvertieren werden, bei MR etwa 75 % bei Masern und 95 % bei Röteln, einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10 % und einer Fluktuationsrate von 20 % beträgt, sind 250 Kinder pro Gruppe für 80 erforderlich % Leistung und 97,5 % einseitiges Konfidenzniveau. Für OCV werden unter der Annahme, dass der Prozentsatz der Kinder, die für OCV serokonvertieren werden, ungefähr 70 % beträgt, eine Nichtunterlegenheitsmarge von 10 % und eine Fluktuationsrate von 20 %, 413 Kinder pro Gruppe für 80 % Power und 97,5 % einseitig benötigt Vertrauensstufe. Für TCV, unter der Annahme, dass der Prozentsatz der Kinder, die für TCV serokonvertieren werden, ungefähr 80 % beträgt, eine Nichtunterlegenheitsmarge von 10 % und eine Fluktuationsrate von 20 %, werden 314 Kinder pro Gruppe für 80 % Power und 97,5 % einseitig benötigt Vertrauensstufe. Insgesamt werden 2117 Kinder auf der Grundlage der Berechnung der Stichprobengröße in verschiedene Arme eingeteilt.