原発性軟部肉腫に対する術前 5 日間の低分割放射線療法の実現可能性試験

四肢 STS の管理に対する現在の標準的なアプローチは、放射線療法と四肢温存手術の組み合わせです。 現在のガイドラインでは、1.8 ～ 2.0 で行う術前の従来型分割放射線療法 (CFRT) を推奨しています。 Gy/fx、これには 5 ～ 6 週間の毎日の治療が含まれます。 術前低分割放射線療法 (HFRT) は、治療期間を短縮できるアプローチです。 STS における術前 HFRT の臨床転帰は、レトロスペクティブな症例シリーズ、将来の機関登録、およびフェーズ I-II 試験から報告されています。 ただし、術前の HFRT は前向きランダム化試験で CFRT と比較されておらず、四肢軟部肉腫はまれであるため、そのような試験を開発しようとすると実現可能性の課題に直面するでしょう。 したがって、術前 HFRT の単群試験は、このアプローチに関連するケアへのアクセスの実現可能性、毒性、有効性、および潜在的な改善を定義するために重要です。

術前または術後の設定で広範囲局所切除と組み合わせた放射線療法は、四肢 STS の局所制御を最適化します。 術前の放射線療法は、術後の放射線療法と比較して、創傷合併症の発生率が高くなりますが、線維症やリンパ浮腫などの不可逆的な後遺症の発生率は低くなります。 その結果、ほとんどの場合、術前放射線療法が好ましいアプローチとなります。 1.8-2.0で与えられるCFRTによる術前放射線療法 Gy/fx には、5 ～ 6 週間の毎日の治療が含まれます。 毎日の移動や、仕事や介護から離れた時間の負担は、放射線治療の利用を妨げる可能性があります。 National Cancer Database の最近の分析では、治療までの距離が遠いほど、四肢 STS で放射線療法を受けることの否定的な予測因子であることが示されました。 女性の性別、高齢（70 歳以上）、黒人、非営利の保険適用範囲などの社会人口学的要因も、放射線治療を受けることと負の関連がありました。 著者らは、STS の治療では放射線療法が十分に活用されておらず、放射線療法へのアクセスには社会人口学的格差が存在することを要約しています。 大量（HV）肉腫センター内で放射線療法と手術を受けることは、全生存期間の改善と関連していますが、黒人および大都市以外の居住者は、そのようなセンター内での治療の否定的な予測因子でした。 放射線治療へのアクセスの格差に対処するために、米国放射線腫瘍学会の健康の公平性、多様性、および包括性に関する委員会は、新しい HFRT スケジュールの研究を提案しました。 この戦略の検証として、Kalbasi et al。術前HFRTの利用により、HV肉腫センター内の四肢STS患者の保持が3倍増加しました。 さらに、HFRT に関連する時間と移動の減少は、特に臨床試験サイトから離れた場所に住んでいる人々にとって、臨床試験への参加に対する確立された障壁に対処することができます。 臨床試験への参加は農村部では特に低く、その結果、これらの集団は臨床研究で過小評価されています。 サウスカロライナ州に本拠を置く医学研究者の調査では、農村部の住民を見つけて臨床試験に募集するのが難しいグループとして特定しました. サウスカロライナ州の都市部と農村部の住民を対象とした調査では、報告された臨床試験への参加意欲に違いはありませんでしたが、農村部の住民は臨床試験サイトへのアクセスが制限されていると感じる可能性が高くなりました。 術前の 5 日間の HFRT など、患者が負担する経済的およびロジスティクス上の負担を軽減するがん治療アプローチを調査することで、サウスカロライナ州の農村部の住民による臨床試験への参加が増加し、最終的にがん研究におけるこれらの集団の代表者の格差に対処できる可能性があります。

>2.2 Gy/fx を使用する HFRT は、乳房、前立腺、直腸などの他の腫瘍部位で CFRT と同等の腫瘍学的転帰をもたらしました。 STS の場合、HFRT は放射線生物学的利点をもたらす可能性があります。線形二次モデルでは、α/β 比が低い腫瘍に対しては、1 分割あたりの線量が大きいほど腫瘍制御が向上すると予測されます。 脂肪肉腫と横紋筋肉腫の α/β 比 (~4 Gy) は、HFRT が広く採用されている悪性腫瘍である乳癌と前立腺癌に似ています。 組織学的変動性は確かに存在しますが、ほとんどの STS では α/β 比が 10 未満であると推定されており、より大きな分画サイズに対する感度の増加が示唆されています。

STS における術前 HFRT の臨床転帰は、レトロスペクティブな症例シリーズ、将来の機関登録、およびフェーズ I-II 試験から報告されています。 これらのシリーズ間で腫瘍学的転帰を比較することは、異種の臨床病理学的特徴、手術手技、サンプルサイズ、および放射線分割スケジュールによって妨げられています。 ただし、Spalek と Rutkowski がまとめたように、HFRT レジメンと CFRT レジメンに関連する局所制御と創傷合併症の発生率は類似しているようです。

この研究では、EQD2 が 50 Gy と推定されるため (α/β 比 = 4 に基づく)、30 Gy/5fx の術前レジメンを利用するため、CFRT の生物学的効果とほぼ同等であると予想されます。 この術前の 5 日間の HFRT レジメンは、UCLA での第 II 相試験で研究され、2 年間の急性創傷合併症の発生率は、過去の対照群と比較して良好でした。

予測バイオマーカーとしてのSFRP2の探索的分析:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) は、Wnt シグナル伝達経路の活性化に関与する分泌タンパク質です。 Wnt シグナル伝達は正常な胚発生を調節しますが、この経路の異常は腫瘍の進行と関連しています。 SFRP2は、内皮細胞、腫瘍細胞、T細胞に影響を与える腫瘍プロモーターです。 SFRP2 は、非標準的な Wnt/Ca2 経路の活性化を通じて内皮細胞の血管新生を刺激することが示されています。 SFRP2 を介した Wnt/Ca2 経路の活性化は、活性化 T 細胞の核因子 (NFAT) の下流の脱リン酸化をもたらします。 その後、NFAT は細胞質から核に移行し、そこで腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、および血管新生を含むプロセスを仲介します。 SFRP2の阻害は、腫瘍細胞のNFATを不活性化し、腫瘍細胞の移動を妨げることが示されています。 NFAT は、T 細胞活性の調節にも関与しています。 SFRP2 は、免疫療法耐性のメカニズムである T 細胞における NFATc3、CD38、および PD-1 の発現を促進することが示されています。 骨肉腫モデルにおけるSFPR2に対するモノクローナル抗体は、血清SFPR2レベルを低下させ、腫瘍浸潤リンパ球およびT細胞のCD38レベルを低下させ、T細胞のPD-1レベルを低下させました。

SFRP2 は、STS の複数の組織学的サブタイプにおける腫瘍プロモーターとして同定されています。 マウス血管肉腫モデルでは、SFRP2 に対するヒト化モノクローナル抗体が血清中のタンパク質レベルを低下させ、腫瘍増殖を阻害することが示されています。

乳がんのヒトでは、血清 SFRP2 レベルが健常対照者よりも上昇しており、腫瘍サイズの増加、リンパ節転移の存在、TMN ステージの増加、および増殖のマーカーである Ki67 の上昇と相関しています。

STS のヒトでは、血清 SFRP2 発現のレベルと、放射線療法などの治療介入に対する血清 SFRP2 レベルの応答は不明です。 この研究では、術前 5 日間の HFRT 前後の SFRP2 の血清レベルを比較して、STS 患者の発現レベルを定義し、SFRP2 発現に対する放射線療法の効果を評価します。 さらに、血清 SFRP2 レベルの変化と、腫瘍の線維化/ヒアリン化の程度、腫瘍学的転帰の組織学的予測因子との関連性を評価し、良好な病理学的反応の予測バイオマーカーとしての SFRP2 の可能性を判断します。 術前の予測バイオマーカーがSTSで確立された場合、ネオアジュバント療法を強化するために利用できる可能性があります。