Feasibility-forsøg med præoperativ 5-dages hypofraktioneret strålebehandling for primært bløddelssarkom

Den nuværende standardtilgang til behandling af ekstremitets-STS er en kombination af strålebehandling og lemmerbevarende kirurgi. I øjeblikket anbefaler retningslinjerne præoperativ konventionel fraktioneret strålebehandling (CFRT) givet ved 1,8-2,0 Gy/fx, som involverer 5-6 ugers daglige behandlinger. Præoperativ hypofraktioneret strålebehandling (HFRT) er en tilgang, der kan forkorte behandlingens varighed. Kliniske resultater med præoperativ HFRT i STS er blevet rapporteret fra retrospektive tilfældeserier, prospektive institutionelle registre og fase I-II forsøg. Præoperativ HFRT er dog ikke blevet sammenlignet i et prospektivt randomiseret forsøg med CFRT, og på grund af sjældenheden af ​​bløddelssarkom i ekstremiteterne ville forsøg på at udvikle et sådant forsøg stå over for gennemførlighedsudfordringer. Derfor vil enkeltarmsforsøg med præoperativ HFRT være afgørende for at definere gennemførligheden, toksiciteten, effektiviteten og den potentielle forbedring af adgangen til pleje forbundet med denne tilgang.

Strålebehandling kombineret med bred lokal excision i præoperativ eller postoperativ indstilling optimerer lokal kontrol for ekstremitets-STS. Præoperativ strålebehandling giver en højere frekvens af sårkomplikationer, men en lavere frekvens af irreversible følgesygdomme såsom fibrose og lymfødem sammenlignet med postoperativ strålebehandling. Som følge heraf er præoperativ strålebehandling den foretrukne tilgang i de fleste tilfælde. Præoperativ strålebehandling med CFRT givet ved 1,8-2,0 Gy/fx, involverer 5-6 ugers daglige behandlinger. Byrden ved daglige rejser og tid væk fra arbejde eller pleje kan være en barriere for udnyttelse af strålebehandling. En nylig analyse af National Cancer Database viste, at længere afstand til behandling var en negativ forudsigelse for modtagelse af strålebehandling ved ekstremitets-STS. Sociodemografiske faktorer såsom kvindeligt køn, ældre alder (>70 år), sort race og ikke-kommerciel forsikringsdækning var også negativt forbundet med modtagelse af strålebehandling. Forfatterne opsummerede, at strålebehandling er underudnyttet i behandlingen af ​​STS, og at der er sociodemografiske forskelle i adgangen til strålebehandling. Modtagelse af strålebehandling og kirurgi i et sarkomcenter med højt volumen (HV) har været forbundet med forbedret overordnet overlevelse, mens sorte racer og beboere uden for storbyerne var negative forudsigere for behandling i sådanne centre. For at imødegå forskelle i adgang til strålebehandling har American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity and Inclusion foreslået at studere nye HFRT-skemaer. Som validering af denne strategi har Kalbasi et al. øget tilbageholdelse af ekstremitets-STS-patienter i et HV-sarkomcenter med 3 gange ved brug af præoperativ HFRT. Yderligere kan den reducerede tid og rejser forbundet med HFRT adressere en etableret barriere for deltagelse i kliniske forsøg, især for dem, der bor fjernt fra kliniske forsøgssteder. Deltagelsen i kliniske forsøg er særlig lav i landdistrikterne, hvilket resulterer i, at disse populationer er underrepræsenteret i den kliniske forskning. En undersøgelse af South Carolina-baserede medicinske forskere identificerede landbeboere som en gruppe, der er svære at finde og rekruttere til kliniske forsøg. I en undersøgelse af by- og landbeboere i South Carolina var der ingen forskel i rapporteret villighed til at deltage i kliniske forsøg, men beboere på landet var mere tilbøjelige til at opfatte begrænset adgang til kliniske forsøgssteder. Undersøgelse af kræftbehandlingstilgange, der mindskede de økonomiske og logistiske byrder, som patienterne pådrager sig, såsom præoperativ 5-dages HFRT, kan øge deltagelsen i kliniske forsøg af landboer i South Carolina og i sidste ende adressere forskelle i repræsentationen af ​​disse populationer i kræftforskning.

HFRT, ved brug af >2,2 Gy/fx, har resulteret i ækvivalente onkologiske resultater til CFRT på andre tumorsteder såsom bryst, prostata og rektum. For STS kan HFRT give en radiobiologisk fordel ved, at den lineære kvadratiske model forudsiger større doser pr. fraktion giver bedre tumorkontrol for tumorer med et lavere α/β-forhold. For liposarkomer og rhabdomyosarkomer svarer deres α/β-forhold (~4 Gy) til bryst- og prostatacancer, maligniteter, hvor HFRT er blevet bredt udbredt. Mens histologisk variabilitet bestemt eksisterer, har de fleste STS'er estimeret α/β-forhold lavere end 10, hvilket tyder på øget følsomhed over for større fraktionsstørrelse.

Kliniske resultater med præoperativ HFRT i STS er blevet rapporteret fra retrospektive tilfældeserier, prospektive institutionelle registre og fase I-II forsøg. Sammenligning af onkologiske resultater på tværs af disse serier hindres af heterogene klinisk-patologiske træk, kirurgiske teknikker, prøvestørrelser og strålingsfraktioneringsskemaer. Den lokale kontrol og frekvensen af ​​sårkomplikationer forbundet med HFRT- og CFRT-regimer ser dog ud til at være ens som opsummeret Spalek og Rutkowski.

Denne undersøgelse vil anvende et 30Gy/5fx præoperativt regime, da det har en estimeret EQD2 på 50 Gy (baseret på et α/β-forhold=4) og derfor forventes at være tæt parallelt med den biologiske effekt af CFRT. Dette præoperative 5-dages HFRT-regime blev undersøgt i et fase II-studie ved UCLA, og de 2-årige frekvenser af akutte sårkomplikationer var gunstige sammenlignet med historiske kontroller.

Eksplorativ analyse af SFRP2 som en forudsigelig biomarkør:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) er et sekretorisk protein involveret i aktivering af Wnt-signalvejen. Wnt-signalering regulerer normal embryonal udvikling, men afvigelser i denne vej er blevet forbundet med tumorprogression. SFRP2 er en tumorpromotor, der udøver virkninger på endotelceller, tumorceller og T-celler. SFRP2 har vist sig at stimulere angiogenese i endotelceller gennem aktivering af den ikke-kanoniske Wnt/Ca2-vej. SFRP2-medieret aktivering af Wnt/Ca2-vejen resulterer i nedstrøms dephosphorylering af den nukleare faktor af aktiverede T-celler (NFAT). NFAT kan derefter translokere fra cytoplasmaet til kernen, hvor det medierer processer, der involverer tumorcellevækst, overlevelse, invasion og angiogenese. Hæmning af SFRP2 har vist sig at inaktivere NFAT i tumorceller og hæmme tumorcellemigration. NFAT er også involveret i regulering af T-celleaktivitet. SFRP2 har vist sig at fremme NFATc3, CD38 og PD-1 ekspression i T-celler, som er mekanismer for immunterapeutisk resistens. Monoklonale antistoffer mod SFPR2 i en osteosarkommodel sænkede serum-SFPR2-niveauer, sænkede CD38-niveauer i tumorinfiltrerende lymfocytter og T-celler og sænkede PD-1-niveauer i T-celler.

SFRP2 er blevet identificeret som en tumorpromotor i flere histologiske undertyper af STS. I museangiosarkommodeller har et humaniseret monoklonalt antistof mod SFRP2 vist sig at sænke serumniveauer af proteinet og hæmme tumorproliferation.

Hos mennesker med brystkræft er serum-SFRP2-niveauer forhøjet i forhold til raske kontroller og korrelerer med stigende tumorstørrelse, tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser, stigende TMN-stadium og højere Ki67, en markør for spredning.

Hos mennesker med STS er niveauerne af serum-SFRP2-ekspression og responsen af ​​serum-SFRP2-niveauer på terapeutiske indgreb såsom strålebehandling ukendte. Denne undersøgelse vil sammenligne serumniveauer af SFRP2 før og efter præoperativ 5-dages HFRT for at definere niveauer af ekspression hos patienter med STS og vurdere effekten af ​​strålebehandling på SFRP2-ekspression. Yderligere vil vi evaluere sammenhængen mellem ændringen i serum SFRP2-niveauer med omfanget af tumorfibrose/hyalinisering, en histologisk prædiktor for onkologisk udfald, for at bestemme potentialet af SFRP2 som en forudsigelig biomarkør for gunstig patologisk respons. Hvis en præoperativ prædiktiv biomarkør blev etableret i STS, så kunne den potentielt bruges til at intensivere neoadjuverende terapier.