Machbarkeitsstudie zur präoperativen 5-tägigen hypofraktionierten Strahlentherapie bei primärem Weichteilsarkom

Der derzeitige Standardansatz zur Behandlung von Extremitäten-STS ist eine Kombination aus Strahlentherapie und gliedmaßenerhaltender Operation. Derzeit empfehlen die Leitlinien eine präoperative konventionell fraktionierte Strahlentherapie (CFRT) bei 1,8–2,0 Gy/fx, die 5-6 Wochen täglicher Behandlungen umfasst. Die präoperative hypofraktionierte Strahlentherapie (HFRT) ist ein Ansatz, der die Behandlungsdauer verkürzen kann. Klinische Ergebnisse mit präoperativer HFRT bei STS wurden aus retrospektiven Fallserien, prospektiven institutionellen Registern und Phase-I-II-Studien berichtet. Die präoperative HFRT wurde jedoch nicht in einer prospektiven randomisierten Studie mit CFRT verglichen, und aufgrund der Seltenheit von Extremitäten-Weichteilsarkomen würden Versuche, eine solche Studie zu entwickeln, mit Machbarkeitsproblemen konfrontiert sein. Daher werden einarmige Studien zur präoperativen HFRT entscheidend sein, um die Machbarkeit, Toxizität, Wirksamkeit und potenzielle Verbesserung des Zugangs zur Versorgung im Zusammenhang mit diesem Ansatz zu definieren.

Die Strahlentherapie in Kombination mit einer breiten lokalen Exzision in der präoperativen oder postoperativen Umgebung optimiert die lokale Kontrolle für Extremitäten-STS. Die präoperative Strahlentherapie führt im Vergleich zur postoperativen Strahlentherapie zu einer höheren Rate an Wundkomplikationen, aber zu einer geringeren Rate an irreversiblen Folgeerscheinungen wie Fibrose und Lymphödem. Folglich ist die präoperative Strahlentherapie in den meisten Fällen der bevorzugte Ansatz. Präoperative Strahlentherapie mit CFRT bei 1,8–2,0 Gy/fx, beinhaltet 5-6 Wochen täglicher Behandlungen. Die Belastung durch tägliche Reisen und Abwesenheit von der Arbeit oder Pflege kann ein Hindernis für die Anwendung der Strahlentherapie darstellen. Eine kürzlich durchgeführte Analyse der National Cancer Database hat gezeigt, dass eine größere Entfernung zur Behandlung ein negativer Prädiktor für den Erhalt einer Strahlentherapie bei STS der Extremitäten ist. Soziodemografische Faktoren wie weibliches Geschlecht, höheres Alter (>70 Jahre), schwarze Rasse und nichtgewerblicher Versicherungsschutz waren ebenfalls negativ mit dem Erhalt der Strahlentherapie assoziiert. Die Autoren fassten zusammen, dass die Strahlentherapie bei der Behandlung von STS zu wenig genutzt wird und dass soziodemografische Unterschiede beim Zugang zur Strahlentherapie bestehen. Der Erhalt von Strahlentherapie und Operation in einem Zentrum für hochvolumiges (HV) Sarkom wurde mit einem verbesserten Gesamtüberleben in Verbindung gebracht, während schwarze Rassen und Einwohner außerhalb der Metropolen negative Prädiktoren für die Behandlung in solchen Zentren waren. Um Unterschiede beim Zugang zur Strahlentherapie anzugehen, hat das Komitee der American Society for Radiooncology für gesundheitliche Chancengleichheit, Diversität und Inklusion vorgeschlagen, neue HFRT-Pläne zu untersuchen. Als Validierung dieser Strategie haben Kalbasi et al. Erhöhung der Retention von Extremitäten-STS-Patienten innerhalb eines HV-Sarkomzentrums um das 3-Fache durch die Verwendung von präoperativer HFRT. Darüber hinaus können die mit der HFRT verbundenen kürzeren Zeit- und Reisezeiten ein etabliertes Hindernis für die Teilnahme an klinischen Studien beseitigen, insbesondere für diejenigen, die weit entfernt von klinischen Studienzentren leben. Die Teilnahme an klinischen Studien ist in ländlichen Gebieten besonders gering, was dazu führt, dass diese Bevölkerungsgruppen in der klinischen Forschung unterrepräsentiert sind. Eine Umfrage unter medizinischen Forschern aus South Carolina identifizierte Landbewohner als eine Gruppe, die schwer zu finden und für klinische Studien zu rekrutieren ist. In einer Umfrage unter städtischen und ländlichen Einwohnern von South Carolina gab es keinen Unterschied in der gemeldeten Bereitschaft, an klinischen Studien teilzunehmen, aber ländliche Bewohner empfanden eher einen eingeschränkten Zugang zu klinischen Studienzentren. Die Untersuchung von Krebsbehandlungsansätzen, die die wirtschaftlichen und logistischen Belastungen für Patienten verringern, wie z. B. die präoperative 5-tägige HFRT, kann die Teilnahme an klinischen Studien durch die Bewohner des ländlichen South Carolina erhöhen und letztendlich die Unterschiede in der Repräsentation dieser Bevölkerungsgruppen in der Krebsforschung beseitigen.

HFRT mit >2,2 Gy/fx hat an anderen Tumorstellen wie Brust, Prostata und Rektum zu äquivalenten onkologischen Ergebnissen wie CFRT geführt. Für STS kann HFRT einen strahlenbiologischen Vorteil bieten, da das linear-quadratische Modell vorhersagt, dass größere Dosen pro Fraktion eine bessere Tumorkontrolle für Tumore mit einem niedrigeren α/β-Verhältnis bieten. Bei Liposarkomen und Rhabdomyosarkomen ist ihr α/β-Verhältnis (~4 Gy) ähnlich wie bei Brust- und Prostatakrebs, bösartigen Erkrankungen, bei denen die HFRT weit verbreitet ist. Während histologische Variabilität sicherlich besteht, haben die meisten STSs geschätzte α/β-Verhältnisse von weniger als 10, was auf eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber größeren Fraktionsgrößen hindeutet.

Klinische Ergebnisse mit präoperativer HFRT bei STS wurden aus retrospektiven Fallserien, prospektiven institutionellen Registern und Phase-I-II-Studien berichtet. Der Vergleich onkologischer Ergebnisse über diese Serien hinweg wird durch heterogene klinisch-pathologische Merkmale, Operationstechniken, Probengrößen und Bestrahlungsfraktionierungspläne behindert. Die lokale Kontrolle und die Raten von Wundkomplikationen im Zusammenhang mit HFRT- und CFRT-Schemata scheinen jedoch ähnlich zu sein, wie Spalek und Rutkowski zusammenfassen.

Diese Studie wird ein präoperatives Schema mit 30 Gy/5fx verwenden, da es einen geschätzten EQD2 von 50 Gy (basierend auf einem α/β-Verhältnis = 4) hat und daher erwartet wird, dass es eng mit der biologischen Wirkung von CFRT übereinstimmt. Dieses präoperative 5-tägige HFRT-Regime wurde in einer Phase-II-Studie an der UCLA untersucht, und die 2-Jahres-Raten akuter Wundkomplikationen waren im Vergleich zu historischen Kontrollen günstig.

Explorative Analyse von SFRP2 als prädiktiver Biomarker:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) ist ein sekretorisches Protein, das an der Aktivierung des Wnt-Signalwegs beteiligt ist. Die Wnt-Signalgebung reguliert die normale embryonale Entwicklung, aber Abweichungen in diesem Signalweg wurden mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht. SFRP2 ist ein Tumorpromotor, der Wirkungen auf Endothelzellen, Tumorzellen und T-Zellen ausübt. Es wurde gezeigt, dass SFRP2 die Angiogenese in Endothelzellen durch Aktivierung des nicht-kanonischen Wnt/Ca2-Signalwegs stimuliert. Die SFRP2-vermittelte Aktivierung des Wnt/Ca2-Signalwegs führt zu einer nachgeschalteten Dephosphorylierung des Kernfaktors aktivierter T-Zellen (NFAT). NFAT kann dann aus dem Zytoplasma in den Zellkern wandern, wo es Prozesse vermittelt, die Wachstum, Überleben, Invasion und Angiogenese von Tumorzellen beinhalten. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von SFRP2 NFAT in Tumorzellen inaktiviert und die Migration von Tumorzellen behindert. NFAT ist auch an der Regulation der T-Zell-Aktivität beteiligt. Es wurde gezeigt, dass SFRP2 die NFATc3-, CD38- und PD-1-Expression in T-Zellen fördert, die Mechanismen für immuntherapeutische Resistenz sind. Monoklonale Antikörper gegen SFPR2 in einem Osteosarkom-Modell senkten die SFPR2-Spiegel im Serum, senkten die CD38-Spiegel in tumorinfiltrierenden Lymphozyten und T-Zellen und senkten die PD-1-Spiegel in T-Zellen.

SFRP2 wurde als Tumorpromotor in mehreren histologischen Subtypen von STS identifiziert. In Maus-Angiosarkommodellen wurde gezeigt, dass ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen SFRP2 die Serumspiegel des Proteins senkt und die Tumorproliferation hemmt.

Bei Menschen mit Brustkrebs sind die SFRP2-Spiegel im Serum gegenüber gesunden Kontrollpersonen erhöht und korrelieren mit zunehmender Tumorgröße, Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen, zunehmendem TMN-Stadium und höherem Ki67, einem Proliferationsmarker.

Bei Menschen mit STS sind die Spiegel der Serum-SFRP2-Expression und die Reaktion der Serum-SFRP2-Spiegel auf therapeutische Interventionen wie Strahlentherapie unbekannt. In dieser Studie werden die Serumspiegel von SFRP2 vor und nach einer präoperativen 5-tägigen HFRT verglichen, um die Expressionsspiegel bei Patienten mit STS zu definieren und die Wirkung der Strahlentherapie auf die SFRP2-Expression zu bewerten. Darüber hinaus werden wir die Assoziation der Veränderung der SFRP2-Spiegel im Serum mit dem Ausmaß der Tumorfibrose/Hyalinisierung, einem histologischen Prädiktor für das onkologische Ergebnis, bewerten, um das Potenzial von SFRP2 als prädiktiver Biomarker für ein günstiges pathologisches Ansprechen zu bestimmen. Wenn ein präoperativer prädiktiver Biomarker beim STS etabliert würde, könnte er potenziell zur Intensivierung neoadjuvanter Therapien genutzt werden.