Zkouška proveditelnosti předoperační 5denní hypofrakcionované radioterapie primárního sarkomu měkkých tkání

Současným standardním přístupem k léčbě STS končetiny je kombinace radioterapie a operace zachovávající končetinu. V současné době doporučení doporučují předoperační konvenčně frakcionovanou radioterapii (CFRT) podávanou při 1,8–2,0 Gy/fx, což zahrnuje 5-6 týdnů denní léčby. Předoperační hypofrakcionovaná radioterapie (HFRT) je přístup, který může zkrátit dobu léčby. Klinické výsledky s předoperační HFRT u STS byly hlášeny z retrospektivních sérií případů, prospektivních institucionálních registrů a studií fáze I-II. Předoperační HFRT však nebyla srovnávána v prospektivní randomizované studii s CFRT a vzhledem k vzácnosti sarkomu měkkých tkání končetin by pokusy o vývoj takové studie čelily problémům s proveditelností. Proto budou jednoramenné studie předoperační HFRT rozhodující pro definování proveditelnosti, toxicity, účinnosti a potenciálního zlepšení přístupu k péči spojené s tímto přístupem.

Radiační terapie kombinovaná s širokou lokální excizí v předoperačním nebo pooperačním prostředí optimalizuje lokální kontrolu STS končetin. Předoperační radioterapie přináší vyšší míru komplikací v ráně, ale nižší míru ireverzibilních následků, jako je fibróza a lymfedém, ve srovnání s pooperační radioterapií. V důsledku toho je ve většině případů preferovaným přístupem předoperační radioterapie. Předoperační radioterapie s CFRT podávaná při 1,8-2,0 Gy/fx, zahrnuje 5-6 týdnů denní léčby. Břemeno každodenního cestování a času mimo práci nebo péči může být překážkou pro využití radioterapie. Nedávná analýza National Cancer Database ukázala, že větší vzdálenost k léčbě byla negativním prediktorem pro příjem radioterapie u STS končetin. Sociodemografické faktory, jako je ženské pohlaví, vyšší věk (>70 let), černá rasa a nekomerční pojištění, byly také negativně spojeny s absolvováním radioterapie. Autoři shrnuli, že radioterapie je v léčbě STS málo využívána a že existují sociodemografické rozdíly v přístupu k radioterapii. Příjem radiační terapie a chirurgického zákroku ve vysokoobjemovém (HV) sarkomovém centru bylo spojeno se zlepšením celkového přežití, zatímco černošská rasa a nemetropolitní obyvatelé byli negativními prediktory pro léčbu v takových centrech. K řešení rozdílů v přístupu k radioterapii navrhl Výbor americké společnosti pro radiační onkologii pro rovnost, diverzitu a začlenění ve zdraví prostudovat nové plány HFRT. Jako potvrzení této strategie Kalbasi et al. zvýšila retenci pacientů s končetinovým STS v centru HV sarkomu trojnásobně s využitím předoperační HFRT. Kromě toho zkrácení času a cestování spojené s HFRT může vyřešit zavedenou překážku účasti v klinických studiích, zejména pro ty, kteří žijí daleko od míst klinických studií. Účast na klinických studiích je obzvláště nízká ve venkovských oblastech, což vede k tomu, že tyto populace jsou v klinickém výzkumu nedostatečně zastoupeny. Průzkum lékařských výzkumníků se sídlem v Jižní Karolíně identifikoval obyvatele venkova jako skupinu, kterou je obtížné najít a získat pro klinické studie. V průzkumu mezi obyvateli města a venkova v Jižní Karolíně nebyl žádný rozdíl v uváděné ochotě účastnit se klinických studií, ale obyvatelé venkova spíše vnímali omezený přístup do míst klinických studií. Zkoumání přístupů k léčbě rakoviny, které snižují ekonomickou a logistickou zátěž pacientů, jako je předoperační 5denní HFRT, může zvýšit účast obyvatel venkova v Jižní Karolíně na klinických studiích a v konečném důsledku řešit rozdíly v zastoupení těchto populací ve výzkumu rakoviny.

HFRT s použitím >2,2 Gy/fx má za následek ekvivalentní onkologické výsledky jako CFRT v jiných nádorových lokalizacích, jako je prsa, prostata a konečník. U STS může HFRT poskytnout radiobiologickou výhodu v tom, že lineárně-kvadratický model předpovídá větší dávky na frakci poskytující lepší kontrolu nádoru u nádorů s nižším poměrem α/β. U liposarkomů a rhabdomyosarkomů je jejich poměr α/β (~4 Gy) podobný jako u rakoviny prsu a prostaty, tedy malignit, u kterých byla HFRT široce přijata. Zatímco histologická variabilita jistě existuje, většina STS má odhadovaný poměr α/β nižší než 10, což naznačuje zvýšenou citlivost na větší velikost frakce.

Klinické výsledky s předoperační HFRT u STS byly hlášeny z retrospektivních sérií případů, prospektivních institucionálních registrů a studií fáze I-II. Srovnávání onkologických výsledků napříč těmito sériemi brání heterogenní klinicko-patologické rysy, chirurgické techniky, velikosti vzorků a plány radiační frakcionace. Lokální kontrola a četnost komplikací v ráně spojených s režimy HFRT a CFRT se však jeví podobně jako shrnutí Spalek a Rutkowski.

Tato studie bude využívat předoperační režim 30Gy/5fx, protože má odhadovanou EQD2 50 Gy (na základě poměru α/β=4), a proto by se dalo očekávat, že bude úzce odpovídat biologickému účinku CFRT. Tento předoperační 5denní režim HFRT byl studován ve studii fáze II na UCLA a 2leté četnosti akutních ranných komplikací byly příznivé ve srovnání s historickými kontrolami.

Průzkumná analýza SFRP2 jako prediktivního biomarkeru:

Sekretovaný protein 2 související s frizledem (SFRP2) je sekreční protein zapojený do aktivace signální dráhy Wnt. Wnt signalizace reguluje normální embryonální vývoj, ale aberace v této dráze byly spojeny s progresí nádoru. SFRP2 je nádorový promotor, který působí na endoteliální buňky, nádorové buňky a T-buňky. Ukázalo se, že SFRP2 stimuluje angiogenezi v endoteliálních buňkách prostřednictvím aktivace nekanonické Wnt/Ca2 dráhy. Aktivace dráhy Wnt/Ca2 zprostředkovaná SFRP2 má za následek downstream defosforylaci jaderného faktoru aktivovaných T-buněk (NFAT). NFAT se pak může translokovat z cytoplazmy do jádra, kde zprostředkovává procesy zahrnující růst nádorových buněk, přežití, invazi a angiogenezi. Ukázalo se, že inhibice SFRP2 inaktivuje NFAT v nádorových buňkách a brání migraci nádorových buněk. NFAT se také účastní regulace aktivity T-buněk. Ukázalo se, že SFRP2 podporuje expresi NFATc3, CD38 a PD-1 v T-buňkách, což jsou mechanismy pro imunoterapeutickou rezistenci. Monoklonální protilátky proti SFPR2 v modelu osteosarkomu snížily hladiny SFPR2 v séru, snížily hladiny CD38 v lymfocytech infiltrujících nádor a T-buňkách a snížily hladiny PD-1 v T-buňkách.

SFRP2 byl identifikován jako nádorový promotor v mnoha histologických podtypech STS. V myších modelech angiosarkomu bylo prokázáno, že humanizovaná monoklonální protilátka proti SFRP2 snižuje sérové ​​hladiny proteinu a inhibuje proliferaci nádoru.

U lidí s rakovinou prsu jsou hladiny SFRP2 v séru zvýšené oproti zdravým kontrolám a korelují s rostoucí velikostí nádoru, přítomností metastáz v lymfatických uzlinách, zvyšujícím se stádiem TMN a vyšším Ki67, markerem proliferace.

U lidí s STS nejsou hladiny exprese SFRP2 v séru a odpověď hladin SFRP2 v séru na terapeutické zásahy, jako je radioterapie, neznámé. Tato studie bude porovnávat sérové ​​hladiny SFRP2 před a po předoperační 5denní HFRT, aby bylo možné definovat hladiny exprese u pacientů s STS a hodnotit účinek radioterapie na expresi SFRP2. Dále budeme hodnotit asociaci změny sérových hladin SFRP2 s rozsahem fibrózy/hyalinizace tumoru, histologického prediktoru onkologického výsledku, abychom určili potenciál SFRP2 jako prediktivního biomarkeru příznivé patologické odpovědi. Pokud by byl u STS stanoven předoperační prediktivní biomarker, mohl by být potenciálně využit k intenzifikaci neoadjuvantních terapií.