Genomförbarhetsprövning av preoperativ 5-dagars hypofraktionerad strålbehandling för primärt mjukdelssarkom

Den nuvarande standardmetoden för hantering av extremitets-STS är en kombination av strålbehandling och extremitetsbevarande kirurgi. För närvarande rekommenderar riktlinjerna preoperativ konventionell fraktionerad strålbehandling (CFRT) som ges vid 1,8-2,0 Gy/fx, vilket innebär 5-6 veckors dagliga behandlingar. Preoperativ hypofraktionerad strålbehandling (HFRT) är ett tillvägagångssätt som kan förkorta behandlingstiden. Kliniska resultat med preoperativ HFRT vid STS har rapporterats från retrospektiva fallserier, prospektiva institutionella register och fas I-II-studier. Preoperativ HFRT har dock inte jämförts i en prospektiv randomiserad studie med CFRT och på grund av sällsyntheten av mjukdelssarkom i extremiteterna skulle försök att utveckla en sådan prövning stå inför genomförbarhetsutmaningar. Därför kommer enarmsförsök av preoperativ HFRT att vara avgörande för att definiera genomförbarheten, toxiciteten, effektiviteten och den potentiella förbättringen av tillgången till vård i samband med detta tillvägagångssätt.

Strålbehandling i kombination med bred lokal excision i preoperativ eller postoperativ miljö optimerar lokal kontroll för extremitets-STS. Preoperativ strålbehandling ger en högre frekvens av sårkomplikationer men en lägre frekvens av irreversibla följdsjukdomar såsom fibros och lymfödem jämfört med postoperativ strålbehandling. Resultatet är att preoperativ strålbehandling är det föredragna tillvägagångssättet i de flesta fall. Preoperativ strålbehandling med CFRT ges vid 1,8-2,0 Gy/fx, innebär 5-6 veckors dagliga behandlingar. Belastningen av dagliga resor och tid borta från arbetet eller vård kan vara ett hinder för utnyttjande av strålbehandling. En nyligen genomförd analys av National Cancer Database visade att längre avstånd till behandling var en negativ prediktor för mottagande av strålbehandling vid extremitets-STS. Sociodemografiska faktorer som kvinnligt kön, äldre ålder (>70 år), svart ras och icke-kommersiellt försäkringsskydd var också negativt associerade med mottagande av strålbehandling. Författarna sammanfattade att strålbehandling är underutnyttjad vid behandling av STS och att det finns sociodemografiska skillnader i tillgången till strålbehandling. Mottagande av strålbehandling och kirurgi inom ett sarkomcenter med hög volym (HV) har associerats med förbättrad total överlevnad, medan invånare av svart ras och icke-storstadsbor var negativa prediktorer för behandling inom sådana centra. För att komma till rätta med skillnader i tillgång till strålbehandling har American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity and Inclusion föreslagit att man ska studera nya HFRT-scheman. Som validering av denna strategi, Kalbasi et al. ökad retention av extremitets-STS-patienter inom ett HV-sarkomcenter med 3 gånger med användning av preoperativ HFRT. Vidare kan den minskade tiden och resandet i samband med HFRT lösa en etablerad barriär för deltagande i kliniska prövningar, särskilt för dem som bor långt från kliniska prövningsplatser. Deltagandet i kliniska prövningar är särskilt lågt på landsbygden, vilket leder till att dessa populationer är underrepresenterade i den kliniska forskningen. En undersökning av South Carolina-baserade medicinska forskare, identifierade landsbygdsinvånare som en grupp som är svåra att hitta och rekrytera till kliniska prövningar. I en undersökning av invånare i städer och på landsbygden i South Carolina fanns det ingen skillnad i rapporterad vilja att delta i kliniska prövningar, men landsbygdsbor var mer benägna att uppfatta begränsad tillgång till kliniska prövningsplatser. Att undersöka cancerbehandlingsmetoder som minskade de ekonomiska och logistiska bördorna för patienter, såsom preoperativ 5-dagars HFRT, kan öka deltagandet i kliniska prövningar av invånare i South Carolina på landsbygden och i slutändan åtgärda skillnader i representation av dessa populationer i cancerforskning.

HFRT, med användning av >2,2 Gy/fx, har resulterat i likvärdiga onkologiska resultat som CFRT på andra tumörställen såsom bröst, prostata och rektum. För STS kan HFRT ge en radiobiologisk fördel genom att den linjär-kvadratiska modellen förutsäger större doser per fraktion ger bättre tumörkontroll för tumörer med ett lägre α/β-förhållande. För liposarkom och rabdomyosarkom liknar deras α/β-förhållande (~4 Gy) bröst- och prostatacancer, maligniteter där HFRT har antagits allmänt. Även om histologisk variabilitet verkligen existerar, har de flesta STS uppskattade α/β-förhållanden lägre än 10, vilket tyder på ökad känslighet för större fraktioner.

Kliniska resultat med preoperativ HFRT vid STS har rapporterats från retrospektiva fallserier, prospektiva institutionella register och fas I-II-studier. Jämförelse av onkologiska resultat över dessa serier hindras av heterogena klinisk-patologiska egenskaper, kirurgiska tekniker, provstorlekar och strålningsfraktioneringsscheman. Den lokala kontrollen och frekvensen av sårkomplikationer associerade med HFRT- och CFRT-kurer verkar dock vara liknande som sammanfattade Spalek och Rutkowski.

Denna studie kommer att använda en 30Gy/5fx preoperativ regim eftersom den har en uppskattad EQD2 på 50 Gy (baserat på ett α/β-förhållande=4) och därför skulle förväntas vara nära parallell med den biologiska effekten av CFRT. Denna preoperativa 5-dagars HFRT-regim studerades i en fas II-studie vid UCLA och 2-årsfrekvensen av akuta sårkomplikationer var gynnsamma jämfört med historiska kontroller.

Utforskande analys av SFRP2 som en prediktiv biomarkör:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) är ett sekretoriskt protein involverat i aktiveringen av Wnt-signalvägen. Wnt-signalering reglerar normal embryonal utveckling men avvikelser i denna väg har kopplats till tumörprogression. SFRP2 är en tumörpromotor som utövar effekter på endotelceller, tumörceller och T-celler. SFRP2 har visat sig stimulera angiogenes i endotelceller genom aktivering av den icke-kanoniska Wnt/Ca2-vägen. SFRP2-medierad aktivering av Wnt/Ca2-vägen resulterar i nedströms defosforylering av den nukleära faktorn av aktiverade T-celler (NFAT). NFAT kan sedan translokera från cytoplasman till kärnan där det förmedlar processer som involverar tumörcelltillväxt, överlevnad, invasion och angiogenes. Hämning av SFRP2 har visat sig inaktivera NFAT i tumörceller och hindra tumörcellsmigration. NFAT är också involverat i reglering av T-cellsaktivitet. SFRP2 har visats främja NFATc3-, CD38- och PD-1-uttryck i T-celler, vilket är mekanismer för immunoterapeutisk resistens. Monoklonala antikroppar mot SFPR2 i en osteosarkommodell sänkte SFPR2-nivåer i serum, sänkte CD38-nivåer i tumörinfiltrerande lymfocyter och T-celler och sänkte PD-1-nivåer i T-celler.

SFRP2 har identifierats som en tumörpromotor i flera histologiska subtyper av STS. I musangiosarkommodeller har en humaniserad monoklonal antikropp mot SFRP2 visat sig sänka serumnivåerna av proteinet och hämma tumörproliferation.

Hos människor med bröstcancer är SFRP2-nivåerna i serum förhöjda jämfört med friska kontroller och korrelerar med ökande tumörstorlek, närvaro av lymfkörtelmetastaser, ökande TMN-stadium och högre Ki67, en markör för proliferation.

Hos människor med STS är nivåerna av SFRP2-uttryck i serum och svaret på SFRP2-nivåer i serum på terapeutiska ingrepp såsom strålbehandling okända. Denna studie kommer att jämföra serumnivåer av SFRP2 före och efter preoperativ 5-dagars HFRT för att definiera expressionsnivåer hos patienter med STS och bedöma effekten av strålbehandling på SFRP2-uttryck. Vidare kommer vi att utvärdera sambandet mellan förändringen av SFRP2-nivåer i serum med omfattningen av tumörfibros/hyalinisering, en histologisk prediktor för onkologiskt resultat, för att bestämma potentialen för SFRP2 som en prediktiv biomarkör för gynnsamt patologiskt svar. Om en preoperativ prediktiv biomarkör etablerades i STS, skulle den potentiellt kunna användas för att intensifiera neoadjuvanta terapier.