Prova di fattibilità della radioterapia ipofrazionata preoperatoria di 5 giorni per il sarcoma primario dei tessuti molli

L'attuale approccio standard alla gestione della STS dell'estremità è una combinazione di radioterapia e chirurgia conservativa dell'arto. Attualmente le linee guida raccomandano la radioterapia preoperatoria convenzionalmente frazionata (CFRT) somministrata a 1,8-2,0 Gy/fx, che prevede 5-6 settimane di trattamenti giornalieri. La radioterapia ipofrazionata preoperatoria (HFRT) è un approccio che può ridurre la durata del trattamento. Gli esiti clinici con HFRT preoperatoria in STS sono stati riportati da serie di casi retrospettivi, registri istituzionali prospettici e studi di fase I-II. Tuttavia, l'HFRT preoperatoria non è stata confrontata in uno studio prospettico randomizzato con la CFRT e, a causa della rarità del sarcoma dei tessuti molli delle estremità, i tentativi di sviluppare un tale studio dovrebbero affrontare sfide di fattibilità. Pertanto, gli studi a braccio singolo dell'HFRT preoperatoria saranno fondamentali per definire la fattibilità, la tossicità, l'efficacia e il potenziale miglioramento dell'accesso alle cure associato a questo approccio.

La radioterapia combinata con un'ampia escissione locale nel contesto preoperatorio o postoperatorio ottimizza il controllo locale per STS dell'estremità. La radioterapia preoperatoria conferisce un tasso più elevato di complicanze della ferita ma un tasso inferiore di sequele irreversibili come fibrosi e linfedema rispetto alla radioterapia postoperatoria. Di conseguenza, la radioterapia preoperatoria è l'approccio preferito nella maggior parte dei casi. Radioterapia preoperatoria con CFRT somministrata a 1,8-2,0 Gy/fx, prevede 5-6 settimane di trattamenti giornalieri. L'onere del viaggio quotidiano e del tempo lontano dal lavoro o dall'assistenza può costituire un ostacolo all'utilizzo della radioterapia. Una recente analisi del National Cancer Database ha dimostrato che una maggiore distanza dal trattamento era un predittore negativo per la ricezione della radioterapia nella STS dell'estremità. Anche fattori sociodemografici come il sesso femminile, l'età avanzata (> 70 anni), la razza nera e la copertura assicurativa non commerciale sono stati associati negativamente alla ricezione della radioterapia. Gli autori hanno riassunto che la radioterapia è sottoutilizzata nel trattamento della STS e che esistono disparità sociodemografiche nell'accesso alla radioterapia. Il ricevimento di radioterapia e chirurgia all'interno di un centro per il sarcoma ad alto volume (HV) è stato associato a una migliore sopravvivenza globale, mentre i residenti di razza nera e non metropolitani erano predittori negativi per il trattamento all'interno di tali centri. Per affrontare le disparità nell'accesso alla radioterapia, l'American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity, and Inclusion ha proposto di studiare nuovi programmi HFRT. A conferma di questa strategia, Kalbasi et al. aumento della ritenzione di pazienti con STS alle estremità all'interno di un centro di sarcoma HV di 3 volte con l'utilizzo di HFRT preoperatoria. Inoltre, la riduzione del tempo e dei viaggi associati all'HFRT può affrontare un ostacolo consolidato alla partecipazione alla sperimentazione clinica, in particolare per coloro che vivono lontano dai siti della sperimentazione clinica. La partecipazione alla sperimentazione clinica è particolarmente bassa nelle zone rurali, il che comporta che queste popolazioni siano sottorappresentate nella ricerca clinica. Un sondaggio tra ricercatori medici con sede nella Carolina del Sud ha identificato i residenti rurali come un gruppo difficile da trovare e reclutare per le sperimentazioni cliniche. In un sondaggio condotto tra i residenti urbani e rurali della Carolina del Sud, non vi era alcuna differenza nella disponibilità dichiarata a partecipare agli studi clinici, ma era più probabile che i residenti rurali percepissero un accesso limitato ai siti di sperimentazione clinica. Indagare su approcci terapeutici contro il cancro che hanno ridotto gli oneri economici e logistici sostenuti dai pazienti, come l'HFRT preoperatorio di 5 giorni, può aumentare la partecipazione alla sperimentazione clinica da parte dei residenti rurali della Carolina del Sud e, in ultima analisi, affrontare le disparità nella rappresentazione di queste popolazioni nella ricerca sul cancro.

L'HFRT, utilizzando >2,2 Gy/fx, ha portato a esiti oncologici equivalenti alla CFRT in altri siti tumorali come mammella, prostata e retto. Per STS, HFRT può conferire un vantaggio radiobiologico in quanto il modello lineare-quadratico prevede dosi maggiori per frazione forniscono un migliore controllo del tumore per i tumori con un rapporto α/β inferiore. Per i liposarcomi e i rabdomiosarcomi, il loro rapporto α/β (~4 Gy) è simile al cancro al seno e alla prostata, neoplasie in cui l'HFRT è stata ampiamente adottata. Sebbene la variabilità istologica esista certamente, la maggior parte degli STS ha rapporti α/β stimati inferiori a 10, suggerendo una maggiore sensibilità a frazioni di dimensioni maggiori.

Gli esiti clinici con HFRT preoperatoria in STS sono stati riportati da serie di casi retrospettivi, registri istituzionali prospettici e studi di fase I-II. Il confronto dei risultati oncologici in queste serie è ostacolato da caratteristiche clinicopatologiche eterogenee, tecniche chirurgiche, dimensioni dei campioni e programmi di frazionamento delle radiazioni. Tuttavia, il controllo locale e i tassi di complicanze della ferita associati ai regimi HFRT e CFRT sembrano simili, come riassunto Spalek e Rutkowski.

Questo studio utilizzerà un regime preoperatorio di 30Gy/5fx in quanto ha un EQD2 stimato di 50 Gy (basato su un rapporto α/β=4) e quindi dovrebbe essere strettamente parallelo all'effetto biologico della CFRT. Questo regime HFRT preoperatorio di 5 giorni è stato studiato in uno studio di fase II presso l'UCLA e i tassi di complicanze della ferita acuta a 2 anni erano favorevoli rispetto ai controlli storici.

Analisi esplorativa di SFRP2 come biomarcatore predittivo:

La proteina secreta Frizzled-Related 2 (SFRP2) è una proteina secretoria coinvolta nell'attivazione della via di segnalazione Wnt. La segnalazione Wnt regola il normale sviluppo embrionale, ma le aberrazioni in questo percorso sono state collegate alla progressione del tumore. SFRP2 è un promotore tumorale che esercita effetti su cellule endoteliali, cellule tumorali e cellule T. È stato dimostrato che SFRP2 stimola l'angiogenesi nelle cellule endoteliali attraverso l'attivazione della via non canonica Wnt/Ca2. L'attivazione mediata da SFRP2 della via Wnt/Ca2 provoca la defosforilazione a valle del fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT). NFAT può quindi traslocare dal citoplasma al nucleo dove media i processi che coinvolgono la crescita, la sopravvivenza, l'invasione e l'angiogenesi delle cellule tumorali. È stato dimostrato che l'inibizione di SFRP2 inattiva NFAT nelle cellule tumorali e impedisce la migrazione delle cellule tumorali. NFAT è anche coinvolto nella regolazione dell'attività delle cellule T. È stato dimostrato che SFRP2 promuove l'espressione di NFATc3, CD38 e PD-1 nelle cellule T, che sono meccanismi per la resistenza immunoterapeutica. Gli anticorpi monoclonali contro SFPR2 in un modello di osteosarcoma hanno abbassato i livelli sierici di SFPR2, abbassato i livelli di CD38 nei linfociti infiltranti il ​​tumore e nelle cellule T e abbassato i livelli di PD-1 nelle cellule T.

SFRP2 è stato identificato come promotore tumorale in più sottotipi istologici di STS. Nei modelli murini di angiosarcoma, è stato dimostrato che un anticorpo monoclonale umanizzato contro SFRP2 abbassa i livelli sierici della proteina e inibisce la proliferazione tumorale.

Negli esseri umani con carcinoma mammario, i livelli sierici di SFRP2 sono elevati rispetto ai controlli sani e sono correlati all'aumento delle dimensioni del tumore, alla presenza di metastasi linfonodali, all'aumento dello stadio TMN e all'aumento del Ki67, un marker di proliferazione.

Negli esseri umani con STS, i livelli di espressione sierica di SFRP2 e la risposta dei livelli sierici di SFRP2 a interventi terapeutici come la radioterapia sono sconosciuti. Questo studio confronterà i livelli sierici di SFRP2 prima e dopo l'HFRT preoperatorio di 5 giorni per definire i livelli di espressione nei pazienti con STS e valutare l'effetto della radioterapia sull'espressione di SFRP2. Inoltre, valuteremo l'associazione del cambiamento nei livelli sierici di SFRP2 con l'estensione della fibrosi tumorale/ialinizzazione, un predittore istologico di esito oncologico, per determinare il potenziale di SFRP2 come biomarcatore predittivo per una risposta patologica favorevole. Se un biomarcatore predittivo preoperatorio fosse stabilito in STS, allora potrebbe potenzialmente essere utilizzato per intensificare le terapie neoadiuvanti.