Технико-экономическое испытание предоперационной 5-дневной гипофракционированной лучевой терапии первичной саркомы мягких тканей

В настоящее время стандартным подходом к лечению СТС конечностей является сочетание лучевой терапии и операции по сохранению конечностей. В настоящее время рекомендации рекомендуют предоперационную традиционную фракционированную лучевую терапию (CFRT) в дозе 1,8-2,0. Gy/fx, который включает 5-6 недель ежедневного лечения. Предоперационная гипофракционированная лучевая терапия (HFRT) — это подход, который может сократить продолжительность лечения. О клинических исходах предоперационной HFRT при STS сообщалось из ретроспективных серий случаев, проспективных институциональных регистров и исследований фазы I-II. Тем не менее, предоперационная HFRT не сравнивалась в проспективном рандомизированном исследовании с CFRT, и из-за редкости сарком мягких тканей конечностей попытки разработать такое исследование столкнутся с проблемами осуществимости. Таким образом, испытания предоперационной HFRT на одной группе будут иметь решающее значение для определения осуществимости, токсичности, эффективности и потенциального улучшения доступа к медицинской помощи, связанной с этим подходом.

Лучевая терапия в сочетании с широким локальным иссечением в предоперационном или послеоперационном периоде оптимизирует локальный контроль при СТС конечностей. Предоперационная лучевая терапия дает более высокий уровень раневых осложнений, но более низкий уровень необратимых последствий, таких как фиброз и лимфедема, по сравнению с послеоперационной лучевой терапией. В результате предоперационная лучевая терапия является предпочтительным подходом в большинстве случаев. Предоперационная лучевая терапия с CFRT на 1,8-2,0 Gy/fx включает 5-6 недель ежедневного лечения. Бремя ежедневных поездок и времени, проведенного вдали от работы или ухода, может стать препятствием для использования лучевой терапии. Недавний анализ Национальной базы данных по раку показал, что большее расстояние до лечения было отрицательным предиктором для получения лучевой терапии при ССК конечностей. Социально-демографические факторы, такие как женский пол, пожилой возраст (> 70 лет), черная раса и некоммерческое страховое покрытие, также отрицательно ассоциировались с получением лучевой терапии. Авторы резюмировали, что лучевая терапия недостаточно используется при лечении СТС и что существуют социально-демографические различия в доступе к лучевой терапии. Получение лучевой терапии и хирургического вмешательства в центре саркомы большого объема (HV) было связано с улучшением общей выживаемости, в то время как представители черной расы и жителей других городов были отрицательными предикторами лечения в таких центрах. Чтобы устранить неравенство в доступе к лучевой терапии, Комитет Американского общества радиационной онкологии по вопросам справедливости в отношении здоровья, разнообразия и инклюзивности предложил изучить новые графики HFRT. В подтверждение этой стратегии Kalbasi et al. повышение удержания пациентов с СТС конечностей в очаге саркомы ГВ в 3 раза при использовании предоперационной ВФРТ. Кроме того, сокращение времени и поездок, связанных с HFRT, может устранить установленный барьер для участия в клинических испытаниях, особенно для тех, кто живет вдали от центров клинических испытаний. Участие в клинических испытаниях особенно низкое в сельской местности, что приводит к тому, что эти группы населения недостаточно представлены в клинических исследованиях. Опрос медицинских исследователей из Южной Каролины определил сельских жителей как группу, которую трудно найти и набрать для участия в клинических испытаниях. При опросе городских и сельских жителей Южной Каролины не было выявлено различий в выражении желания участвовать в клинических испытаниях, но сельские жители с большей вероятностью воспринимали ограниченный доступ к местам клинических испытаний. Изучение подходов к лечению рака, которые снижают экономическую и материально-техническую нагрузку на пациентов, таких как предоперационная 5-дневная HFRT, может увеличить участие жителей сельских районов Южной Каролины в клинических испытаниях и в конечном итоге устранить диспропорции в представленности этих групп населения в исследованиях рака.

HFRT с использованием >2,2 Гр/fx привела к онкологическим результатам, эквивалентным CFRT в других локализациях опухолей, таких как молочная железа, предстательная железа и прямая кишка. Для STS HFRT может давать радиобиологическое преимущество, поскольку линейно-квадратичная модель предсказывает, что большие дозы на фракцию обеспечивают лучший контроль над опухолями с более низким соотношением α / β. Для липосарком и рабдомиосарком их соотношение α/β (~4 Гр) аналогично раку молочной железы и простаты, злокачественным новообразованиям, при которых широко применяется HFRT. Хотя гистологическая изменчивость, безусловно, существует, большинство STS оценивают отношения α / β ниже 10, что предполагает повышенную чувствительность к большему размеру фракции.

О клинических исходах предоперационной HFRT при STS сообщалось из ретроспективных серий случаев, проспективных институциональных регистров и исследований фазы I-II. Сравнение онкологических исходов в этих сериях затрудняется гетерогенными клинико-патологическими особенностями, хирургическими методами, размерами образцов и схемами фракционирования облучения. Тем не менее, местный контроль и частота раневых осложнений, связанных с режимами HFRT и CFRT, кажутся сходными, как резюмировали Spalek и Rutkowski.

В этом исследовании будет использоваться предоперационный режим 30 Гр/5fx, так как расчетная EQD2 составляет 50 Гр (на основе соотношения α/β = 4), и, следовательно, ожидается, что он будет близко аналогичен биологическому эффекту CFRT. Этот предоперационный 5-дневный режим HFRT изучался в фазе II исследования в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, и 2-летняя частота острых раневых осложнений была благоприятной по сравнению с историческим контролем.

Исследовательский анализ SFRP2 как прогностического биомаркера:

Секретируемый Frizzled-родственный белок 2 (SFRP2) представляет собой секреторный белок, участвующий в активации сигнального пути Wnt. Передача сигналов Wnt регулирует нормальное эмбриональное развитие, но аберрации на этом пути связаны с прогрессией опухоли. SFRP2 является промотором опухоли, который оказывает действие на эндотелиальные клетки, опухолевые клетки и Т-клетки. Было показано, что SFRP2 стимулирует ангиогенез в эндотелиальных клетках посредством активации неканонического пути Wnt/Ca2. Опосредованная SFRP2 активация пути Wnt/Ca2 приводит к нижестоящему дефосфорилированию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT). Затем NFAT может перемещаться из цитоплазмы в ядро, где он опосредует процессы, связанные с ростом, выживанием, инвазией и ангиогенезом опухолевых клеток. Было показано, что ингибирование SFRP2 инактивирует NFAT в опухолевых клетках и препятствует миграции опухолевых клеток. NFAT также участвует в регуляции активности Т-клеток. Было показано, что SFRP2 способствует экспрессии NFATc3, CD38 и PD-1 в Т-клетках, которые являются механизмами иммунотерапевтической резистентности. Моноклональные антитела к SFPR2 в модели остеосаркомы снижали уровни SFPR2 в сыворотке, снижали уровни CD38 в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и ​​Т-клетках и снижали уровни PD-1 в Т-клетках.

SFRP2 был идентифицирован как промотор опухоли при множественных гистологических подтипах STS. На моделях ангиосаркомы у мышей было показано, что гуманизированное моноклональное антитело к SFRP2 снижает уровень белка в сыворотке и ингибирует пролиферацию опухоли.

У людей с раком молочной железы уровни SFRP2 в сыворотке повышены по сравнению со здоровыми людьми и коррелируют с увеличением размера опухоли, наличием метастазов в лимфатических узлах, увеличением стадии TMN и более высоким Ki67, маркером пролиферации.

У людей с СТС уровни экспрессии SFRP2 в сыворотке и реакция уровней SFRP2 в сыворотке на терапевтические вмешательства, такие как лучевая терапия, неизвестны. В этом исследовании будут сравниваться уровни SFRP2 в сыворотке до и после предоперационной 5-дневной HFRT, чтобы определить уровни экспрессии у пациентов с STS и оценить влияние лучевой терапии на экспрессию SFRP2. Кроме того, мы оценим связь изменения уровней SFRP2 в сыворотке со степенью фиброза/гиалинизации опухоли, гистологического предиктора онкологического исхода, чтобы определить потенциал SFRP2 в качестве прогностического биомаркера благоприятного патологического ответа. Если бы предоперационный прогностический биомаркер был установлен в STS, то его потенциально можно было бы использовать для интенсификации неоадъювантной терапии.