Ensayo de viabilidad de radioterapia hipofraccionada preoperatoria de 5 días para el sarcoma primario de tejido blando

El enfoque estándar actual para el tratamiento del STB de las extremidades es una combinación de radioterapia y cirugía conservadora de la extremidad. Actualmente, las pautas recomiendan radioterapia preoperatoria fraccionada convencional (CFRT) administrada a 1.8-2.0 Gy/fx, que implica 5-6 semanas de tratamientos diarios. La radioterapia hipofraccionada preoperatoria (HFRT) es un enfoque que puede acortar la duración del tratamiento. Los resultados clínicos con HFRT preoperatoria en STS se han informado a partir de series de casos retrospectivos, registros institucionales prospectivos y ensayos de fase I-II. Sin embargo, la HFRT preoperatoria no se ha comparado en un ensayo prospectivo aleatorizado con la CFRT y, debido a la rareza del sarcoma de tejido blando de las extremidades, los intentos de desarrollar un ensayo de este tipo enfrentarían desafíos de viabilidad. Por lo tanto, los ensayos de un solo grupo de HFRT preoperatoria serán fundamentales para definir la viabilidad, la toxicidad, la eficacia y la mejora potencial en el acceso a la atención asociada con este enfoque.

La radioterapia combinada con una escisión local amplia en el entorno preoperatorio o posoperatorio optimiza el control local del STB de las extremidades. La radioterapia preoperatoria confiere una mayor tasa de complicaciones de la herida pero una menor tasa de secuelas irreversibles como fibrosis y linfedema en comparación con la radioterapia posoperatoria. Como resultado, la radioterapia preoperatoria es el enfoque preferido en la mayoría de los casos. Radioterapia preoperatoria con CFRT administrada a 1,8-2,0 Gy/fx, implica 5-6 semanas de tratamientos diarios. La carga de los viajes diarios y el tiempo fuera del trabajo o de la prestación de cuidados puede ser una barrera para la utilización de la radioterapia. Un análisis reciente de la base de datos nacional del cáncer demostró que una mayor distancia al tratamiento era un predictor negativo para recibir radioterapia en STB de las extremidades. Los factores sociodemográficos como el sexo femenino, la edad avanzada (>70 años), la raza negra y la cobertura de seguro no comercial también se asociaron negativamente con la recepción de radioterapia. Los autores resumieron que la radioterapia está infrautilizada en el tratamiento del STB y que existen disparidades sociodemográficas en el acceso a la radioterapia. La recepción de radioterapia y cirugía dentro de un centro de sarcoma de alto volumen (HV) se ha asociado con una mejor supervivencia general, mientras que los residentes de raza negra y no metropolitanos fueron predictores negativos para el tratamiento dentro de dichos centros. Para abordar las disparidades en el acceso a la radioterapia, el Comité de Equidad, Diversidad e Inclusión en Salud de la Sociedad Estadounidense de Oncología Radioterápica ha propuesto estudiar nuevos programas de HFRT. Como validación de esta estrategia, Kalbasi et al. aumentó tres veces la retención de pacientes con STB de las extremidades dentro de un centro de sarcoma HV con la utilización de HFRT preoperatoria. Además, la reducción del tiempo y los viajes asociados con la HFRT pueden abordar una barrera establecida para la participación en ensayos clínicos, particularmente para aquellos que viven lejos de los sitios de ensayos clínicos. La participación en ensayos clínicos es particularmente baja en las áreas rurales, lo que da como resultado que estas poblaciones estén subrepresentadas en la investigación clínica. Una encuesta de investigadores médicos con sede en Carolina del Sur identificó a los residentes rurales como un grupo difícil de encontrar y reclutar para ensayos clínicos. En una encuesta de residentes urbanos y rurales de Carolina del Sur, no hubo diferencia en la voluntad informada de participar en ensayos clínicos, pero era más probable que los residentes rurales percibieran un acceso limitado a los sitios de ensayos clínicos. La investigación de enfoques de tratamiento del cáncer que disminuyeron las cargas económicas y logísticas en las que incurren los pacientes, como la HFRT preoperatoria de 5 días, puede aumentar la participación en ensayos clínicos de los residentes de las zonas rurales de Carolina del Sur y, en última instancia, abordar las disparidades en la representación de estas poblaciones en la investigación del cáncer.

La HFRT, que utiliza >2,2 Gy/fx, ha producido resultados oncológicos equivalentes a los de la CFRT en otros sitios tumorales, como mama, próstata y recto. Para STS, HFRT puede conferir una ventaja radiobiológica en el sentido de que el modelo cuadrático lineal predice que dosis más grandes por fracción proporcionan un mejor control tumoral para tumores con una relación α/β más baja. Para los liposarcomas y rabdomiosarcomas, su relación α/β (~4 Gy) es similar al cáncer de mama y de próstata, neoplasias malignas en las que se ha adoptado ampliamente la HFRT. Si bien la variabilidad histológica ciertamente existe, la mayoría de los STS tienen relaciones α/β estimadas inferiores a 10, lo que sugiere una mayor sensibilidad a un tamaño de fracción más grande.

Los resultados clínicos con HFRT preoperatoria en STS se han informado a partir de series de casos retrospectivos, registros institucionales prospectivos y ensayos de fase I-II. La comparación de los resultados oncológicos en estas series se ve obstaculizada por características clinicopatológicas, técnicas quirúrgicas, tamaños de muestra y programas de fraccionamiento de radiación heterogéneos. Sin embargo, el control local y las tasas de complicaciones de la herida asociadas con los regímenes de HFRT y CFRT parecen similares a los resumidos por Spalek y Rutkowski.

Este estudio utilizará un régimen preoperatorio de 30 Gy/5fx, ya que tiene un EQD2 estimado de 50 Gy (basado en una relación α/β = 4) y, por lo tanto, se espera que sea muy similar al efecto biológico de la CFRT. Este régimen de HFRT preoperatorio de 5 días se estudió en un ensayo de fase II en la UCLA y las tasas de complicaciones agudas de la herida a los 2 años fueron favorables en comparación con los controles históricos.

Análisis exploratorio de SFRP2 como biomarcador predictivo:

La proteína 2 relacionada con Frizzled secretada (SFRP2) es una proteína secretora implicada en la activación de la vía de señalización de Wnt. La señalización de Wnt regula el desarrollo embrionario normal, pero las aberraciones en esta vía se han relacionado con la progresión tumoral. SFRP2 es un promotor de tumores que ejerce efectos sobre las células endoteliales, las células tumorales y las células T. Se ha demostrado que SFRP2 estimula la angiogénesis en las células endoteliales a través de la activación de la vía Wnt/Ca2 no canónica. La activación mediada por SFRP2 de la vía Wnt/Ca2 da como resultado la desfosforilación aguas abajo del factor nuclear de células T activadas (NFAT). Luego, NFAT puede trasladarse desde el citoplasma al núcleo, donde interviene en los procesos que implican el crecimiento, la supervivencia, la invasión y la angiogénesis de las células tumorales. Se ha demostrado que la inhibición de SFRP2 inactiva NFAT en células tumorales e impide la migración de células tumorales. NFAT también participa en la regulación de la actividad de las células T. Se ha demostrado que SFRP2 promueve la expresión de NFATc3, CD38 y PD-1 en las células T, que son mecanismos de resistencia inmunoterapéutica. Los anticuerpos monoclonales contra SFPR2 en un modelo de osteosarcoma redujeron los niveles séricos de SFPR2, redujeron los niveles de CD38 en linfocitos infiltrantes de tumores y células T y redujeron los niveles de PD-1 en células T.

SFRP2 ha sido identificado como un promotor de tumores en múltiples subtipos histológicos de STS. En modelos de angiosarcoma de ratón, se ha demostrado que un anticuerpo monoclonal humanizado contra SFRP2 reduce los niveles séricos de la proteína e inhibe la proliferación tumoral.

En humanos con cáncer de mama, los niveles séricos de SFRP2 están elevados sobre los controles sanos y se correlacionan con el aumento del tamaño del tumor, la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, el aumento del estadio TMN y un Ki67 más alto, un marcador de proliferación.

En humanos con STS, se desconocen los niveles de expresión de SFRP2 en suero y la respuesta de los niveles de SFRP2 en suero a intervenciones terapéuticas como la radioterapia. Este estudio comparará los niveles séricos de SFRP2 antes y después de la HFRT preoperatoria de 5 días para definir los niveles de expresión en pacientes con STB y evaluar el efecto de la radioterapia en la expresión de SFRP2. Además, evaluaremos la asociación del cambio en los niveles séricos de SFRP2 con el grado de fibrosis/hialinización del tumor, un predictor histológico del resultado oncológico, para determinar el potencial de SFRP2 como biomarcador predictivo de una respuesta patológica favorable. Si se estableciera un biomarcador predictivo preoperatorio en STB, entonces podría utilizarse potencialmente para intensificar las terapias neoadyuvantes.