Essai de faisabilité de la radiothérapie hypofractionnée préopératoire de 5 jours pour le sarcome primaire des tissus mous

L'approche standard actuelle de la prise en charge des STS des extrémités est une combinaison de radiothérapie et de chirurgie conservatrice des membres. Actuellement, les lignes directrices recommandent une radiothérapie préopératoire conventionnelle fractionnée (CFRT) administrée à 1,8-2,0 Gy/fx, qui implique 5 à 6 semaines de traitements quotidiens. La radiothérapie hypo-fractionnée préopératoire (HFRT) est une approche qui peut raccourcir la durée du traitement. Les résultats cliniques de la HFRT préopératoire dans le STS ont été rapportés à partir de séries de cas rétrospectives, de registres institutionnels prospectifs et d'essais de phase I-II. Cependant, la HFRT préopératoire n'a pas été comparée dans un essai prospectif randomisé à la CFRT et en raison de la rareté du sarcome des tissus mous des extrémités, les tentatives de développement d'un tel essai seraient confrontées à des défis de faisabilité. Par conséquent, les essais à un seul bras de la HFRT préopératoire seront essentiels pour définir la faisabilité, la toxicité, l'efficacité et l'amélioration potentielle de l'accès aux soins associés à cette approche.

La radiothérapie associée à une large excision locale dans le cadre préopératoire ou postopératoire optimise le contrôle local du STS des extrémités. La radiothérapie préopératoire confère un taux plus élevé de complications des plaies mais un taux plus faible de séquelles irréversibles telles que la fibrose et le lymphœdème par rapport à la radiothérapie postopératoire. Par conséquent, la radiothérapie préopératoire est l'approche privilégiée dans la plupart des cas. Radiothérapie préopératoire avec CFRT administrée à 1,8-2,0 Gy/fx, implique 5-6 semaines de traitements quotidiens. Le fardeau des déplacements quotidiens et du temps passé hors du travail ou de la prestation de soins peut constituer un obstacle à l'utilisation de la radiothérapie. Une analyse récente de la base de données nationale sur le cancer a démontré qu'une plus grande distance jusqu'au traitement était un prédicteur négatif de la réception d'une radiothérapie dans le STS des extrémités. Des facteurs sociodémographiques tels que le sexe féminin, l'âge avancé (> 70 ans), la race noire et la couverture d'assurance non commerciale étaient également associés négativement à la réception de la radiothérapie. Les auteurs ont résumé que la radiothérapie est sous-utilisée dans le traitement des STS et que des disparités sociodémographiques existent dans l'accès à la radiothérapie. La réception d'une radiothérapie et d'une intervention chirurgicale dans un centre de sarcome à volume élevé (HV) a été associée à une amélioration de la survie globale, tandis que la race noire et les résidents non métropolitains étaient des prédicteurs négatifs du traitement dans ces centres. Pour remédier aux disparités dans l'accès à la radiothérapie, l'American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity, and Inclusion a proposé d'étudier de nouveaux horaires de HFRT. Comme validation de cette stratégie, Kalbasi et al. augmentation de la rétention des patients STS des extrémités dans un centre de sarcome HV par 3 avec l'utilisation de la HFRT préopératoire. De plus, la diminution du temps et des déplacements associés à la HFRT peut résoudre un obstacle établi à la participation aux essais cliniques, en particulier pour les personnes vivant à distance des sites d'essais cliniques. La participation aux essais cliniques est particulièrement faible dans les zones rurales, ce qui fait que ces populations sont sous-représentées dans la recherche clinique. Une enquête menée auprès de chercheurs en médecine basés en Caroline du Sud a identifié les résidents ruraux comme un groupe difficile à trouver et à recruter pour les essais cliniques. Dans une enquête auprès des résidents urbains et ruraux de la Caroline du Sud, il n'y avait aucune différence dans la volonté déclarée de participer aux essais cliniques, mais les résidents ruraux étaient plus susceptibles de percevoir un accès limité aux sites d'essais cliniques. L'étude d'approches de traitement du cancer qui réduisent les charges économiques et logistiques supportées par les patients, telles que la HFRT préopératoire de 5 jours, peut augmenter la participation aux essais cliniques des résidents ruraux de la Caroline du Sud et, en fin de compte, remédier aux disparités dans la représentation de ces populations dans la recherche sur le cancer.

La HFRT, utilisant > 2,2 Gy/fx, a donné des résultats oncologiques équivalents à la CFRT dans d'autres sites tumoraux tels que le sein, la prostate et le rectum. Pour le STS, la HFRT peut conférer un avantage radiobiologique en ce que le modèle linéaire-quadratique prédit que des doses plus importantes par fraction fournissent un meilleur contrôle tumoral pour les tumeurs avec un rapport α/β inférieur. Pour les liposarcomes et les rhabdomyosarcomes, leur rapport α/β (~4 Gy) est similaire au cancer du sein et de la prostate, des tumeurs malignes dans lesquelles la HFRT a été largement adoptée. Bien qu'il existe certainement une variabilité histologique, la plupart des STS ont des rapports α/β estimés inférieurs à 10, ce qui suggère une sensibilité accrue à une taille de fraction plus grande.

Les résultats cliniques de la HFRT préopératoire dans le STS ont été rapportés à partir de séries de cas rétrospectives, de registres institutionnels prospectifs et d'essais de phase I-II. La comparaison des résultats oncologiques entre ces séries est entravée par des caractéristiques clinicopathologiques hétérogènes, des techniques chirurgicales, des tailles d'échantillons et des calendriers de fractionnement des rayonnements. Cependant, le contrôle local et les taux de complications des plaies associés aux régimes HFRT et CFRT semblent similaires, comme le résument Spalek et Rutkowski.

Cette étude utilisera un régime préopératoire de 30 Gy/5fx car il a une EQD2 estimée à 50 Gy (sur la base d'un rapport α/β = 4) et devrait donc être étroitement parallèle à l'effet biologique du CFRT. Ce régime HFRT préopératoire de 5 jours a été étudié dans un essai de phase II à l'UCLA et les taux de complications aiguës des plaies sur 2 ans étaient favorables par rapport aux témoins historiques.

Analyse exploratoire de SFRP2 en tant que biomarqueur prédictif :

La protéine sécrétée Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) est une protéine sécrétoire impliquée dans l'activation de la voie de signalisation Wnt. La signalisation Wnt régule le développement embryonnaire normal, mais des aberrations dans cette voie ont été liées à la progression tumorale. SFRP2 est un promoteur tumoral qui exerce des effets sur les cellules endothéliales, les cellules tumorales et les lymphocytes T. Il a été démontré que SFRP2 stimule l'angiogenèse dans les cellules endothéliales par l'activation de la voie non canonique Wnt/Ca2. L'activation médiée par SFRP2 de la voie Wnt/Ca2 entraîne une déphosphorylation en aval du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT). Le NFAT peut ensuite se déplacer du cytoplasme vers le noyau où il intervient dans des processus impliquant la croissance, la survie, l'invasion et l'angiogenèse des cellules tumorales. Il a été démontré que l'inhibition de SFRP2 inactive NFAT dans les cellules tumorales et entrave la migration des cellules tumorales. NFAT est également impliqué dans la régulation de l'activité des lymphocytes T. Il a été démontré que SFRP2 favorise l'expression de NFATc3, CD38 et PD-1 dans les lymphocytes T, qui sont des mécanismes de résistance immunothérapeutique. Les anticorps monoclonaux dirigés contre SFPR2 dans un modèle d'ostéosarcome ont abaissé les taux sériques de SFPR2, abaissé les taux de CD38 dans les lymphocytes et les lymphocytes T infiltrant la tumeur et abaissé les taux de PD-1 dans les lymphocytes T.

SFRP2 a été identifié comme un promoteur tumoral dans plusieurs sous-types histologiques de STS. Dans des modèles d'angiosarcome de souris, il a été démontré qu'un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre SFRP2 abaisse les taux sériques de la protéine et inhibe la prolifération tumorale.

Chez les humains atteints d'un cancer du sein, les taux sériques de SFRP2 sont élevés par rapport aux témoins sains et corrélés à l'augmentation de la taille de la tumeur, à la présence de métastases ganglionnaires, à l'augmentation du stade TMN et à un Ki67 plus élevé, un marqueur de prolifération.

Chez les humains atteints de STS, les niveaux d'expression sérique de SFRP2 et la réponse des niveaux sériques de SFRP2 à des interventions thérapeutiques telles que la radiothérapie sont inconnus. Cette étude comparera les niveaux sériques de SFRP2 avant et après HFRT préopératoire de 5 jours pour définir les niveaux d'expression chez les patients atteints de STS et évaluer l'effet de la radiothérapie sur l'expression de SFRP2. En outre, nous évaluerons l'association de la modification des taux sériques de SFRP2 avec l'étendue de la fibrose/hyalinisation tumorale, un prédicteur histologique du résultat oncologique, afin de déterminer le potentiel de SFRP2 en tant que biomarqueur prédictif d'une réponse pathologique favorable. Si un biomarqueur prédictif préopératoire était établi dans le STS, il pourrait alors potentiellement être utilisé pour intensifier les thérapies néoadjuvantes.