Gjennomførbarhetsforsøk av preoperativ 5-dagers hypofraksjonert strålebehandling for primært bløtvevssarkom

Den nåværende standardtilnærmingen til behandling av ekstremitets-STS er en kombinasjon av strålebehandling og lembevarende kirurgi. For tiden anbefaler retningslinjer preoperativ konvensjonell fraksjonert strålebehandling (CFRT) gitt ved 1,8-2,0 Gy/fx, som innebærer 5-6 ukers daglige behandlinger. Preoperativ hypofraksjonert strålebehandling (HFRT) er en tilnærming som kan forkorte behandlingsvarigheten. Kliniske utfall med preoperativ HFRT ved STS er rapportert fra retrospektive kasusserier, prospektive institusjonelle registre og fase I-II studier. Preoperativ HFRT har imidlertid ikke blitt sammenlignet i en prospektiv randomisert studie med CFRT, og på grunn av sjeldenheten av bløtvevssarkom i ekstremiteter, vil forsøk på å utvikle en slik studie møte gjennomførbarhetsutfordringer. Derfor vil enkeltarmsforsøk med preoperativ HFRT være avgjørende for å definere gjennomførbarhet, toksisitet, effekt og potensiell forbedring i tilgang til omsorg knyttet til denne tilnærmingen.

Strålebehandling kombinert med bred lokal eksisjon i preoperativ eller postoperativ setting optimaliserer lokal kontroll for ekstremitets-STS. Preoperativ strålebehandling gir en høyere frekvens av sårkomplikasjoner, men en lavere frekvens av irreversible følgetilstander som fibrose og lymfødem sammenlignet med postoperativ strålebehandling. Resultatet er at preoperativ strålebehandling er den foretrukne tilnærmingen i de fleste tilfeller. Preoperativ strålebehandling med CFRT gitt ved 1,8-2,0 Gy/fx, innebærer 5-6 ukers daglige behandlinger. Byrden med daglig reise og tid borte fra jobb eller omsorg kan være en barriere for bruk av strålebehandling. En fersk analyse av National Cancer Database viste at lengre avstand til behandling var en negativ prediktor for mottak av strålebehandling ved ekstremitets-STS. Sosiodemografiske faktorer som kvinnelig kjønn, eldre alder (>70 år), svart rase og ikke-kommersiell forsikringsdekning var også negativt assosiert med mottak av strålebehandling. Forfatterne oppsummerte at strålebehandling er underutnyttet i behandlingen av STS og at det eksisterer sosiodemografiske forskjeller i tilgang til strålebehandling. Mottak av strålebehandling og kirurgi i et sarkomsenter med høyt volum (HV) har vært assosiert med forbedret total overlevelse, mens innbyggere fra svart rase og ikke-metropolitaner var negative prediktorer for behandling i slike sentre. For å adressere forskjeller i tilgang til strålebehandling, har American Society for Radiation Oncology Committee for Health Equity, Diversity and Inclusion foreslått å studere nye HFRT-skjemaer. Som validering av denne strategien har Kalbasi et al. økt retensjon av ekstremitets-STS-pasienter i et HV-sarkomsenter med 3 ganger ved bruk av preoperativ HFRT. Videre kan redusert tid og reise forbundet med HFRT adressere en etablert barriere for deltakelse i kliniske forsøk, spesielt for de som bor fjernt fra kliniske forsøkssteder. Deltakelsen i kliniske studier er spesielt lav i landlige områder, noe som fører til at disse populasjonene er underrepresentert i den kliniske forskningen. En undersøkelse av medisinske forskere basert i South Carolina, identifiserte innbyggere på landsbygda som en gruppe som er vanskelig å finne og rekruttere til kliniske studier. I en undersøkelse av urbane og rurale innbyggere i South Carolina var det ingen forskjell i rapportert vilje til å delta i kliniske studier, men innbyggere på landsbygda var mer sannsynlig å oppleve begrenset tilgang til kliniske forsøkssteder. Å undersøke kreftbehandlingstilnærminger som reduserte de økonomiske og logistiske byrdene pasienter pådro seg, for eksempel preoperativ 5-dagers HFRT, kan øke deltakelsen i kliniske studier av innbyggere i Sør-Carolina på landsbygda og til slutt adressere ulikheter i representasjonen av disse populasjonene i kreftforskning.

HFRT, ved bruk av >2,2 Gy/fx, har resultert i tilsvarende onkologiske utfall som CFRT på andre tumorsteder som bryst, prostata og rektum. For STS kan HFRT gi en radiobiologisk fordel ved at den lineær-kvadratiske modellen forutsier større doser per fraksjon gir bedre tumorkontroll for svulster med et lavere α/β-forhold. For liposarkomer og rabdomyosarkomer er deres α/β-forhold (~4 Gy) lik bryst- og prostatakreft, maligniteter der HFRT har blitt bredt adoptert. Mens histologisk variasjon absolutt eksisterer, har de fleste STS-er estimert α/β-forhold lavere enn 10, noe som tyder på økt følsomhet for større fraksjonsstørrelser.

Kliniske utfall med preoperativ HFRT ved STS er rapportert fra retrospektive kasusserier, prospektive institusjonelle registre og fase I-II studier. Sammenligning av onkologiske utfall på tvers av disse seriene hindres av heterogene klinisk-patologiske egenskaper, kirurgiske teknikker, prøvestørrelser og strålingsfraksjoneringsplaner. Den lokale kontrollen og frekvensen av sårkomplikasjoner assosiert med HFRT- og CFRT-regimer ser imidlertid ut til å være lik som oppsummert Spalek og Rutkowski.

Denne studien vil bruke et 30Gy/5fx preoperativt regime, da det har en estimert EQD2 på 50 Gy (basert på et α/β-forhold=4) og derfor forventes å være nært parallelt med den biologiske effekten av CFRT. Dette preoperative 5-dagers HFRT-regimet ble studert i en fase II-studie ved UCLA, og 2-årsfrekvensen av akutte sårkomplikasjoner var gunstig sammenlignet med historiske kontroller.

Utforskende analyse av SFRP2 som en prediktiv biomarkør:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) er et sekretorisk protein involvert i aktivering av Wnt-signalveien. Wnt-signalering regulerer normal embryonal utvikling, men avvik i denne veien har vært knyttet til tumorprogresjon. SFRP2 er en tumorpromotor som har effekter på endotelceller, tumorceller og T-celler. SFRP2 har vist seg å stimulere angiogenese i endotelceller gjennom aktivering av den ikke-kanoniske Wnt/Ca2-banen. SFRP2-mediert aktivering av Wnt/Ca2-banen resulterer i nedstrøms defosforylering av den nukleære faktoren til aktiverte T-celler (NFAT). NFAT kan deretter translokere fra cytoplasmaet til kjernen hvor det medierer prosesser som involverer tumorcellevekst, overlevelse, invasjon og angiogenese. Hemming av SFRP2 har vist seg å inaktivere NFAT i tumorceller og hindre tumorcellemigrasjon. NFAT er også involvert i regulering av T-celleaktivitet. SFRP2 har vist seg å fremme NFATc3, CD38 og PD-1 uttrykk i T-celler, som er mekanismer for immunterapeutisk resistens. Monoklonale antistoffer mot SFPR2 i en osteosarkommodell senket serum SFPR2-nivåer, senket CD38-nivåer i tumorinfiltrerende lymfocytter og T-celler og senket PD-1-nivåer i T-celler.

SFRP2 har blitt identifisert som en tumorpromotor i flere histologiske undertyper av STS. I museangiosarkommodeller har et humanisert monoklonalt antistoff mot SFRP2 vist seg å senke serumnivåer av proteinet og hemme tumorproliferasjon.

Hos mennesker med brystkreft er serum-SFRP2-nivåer forhøyet i forhold til friske kontroller og korrelerer med økende tumorstørrelse, tilstedeværelse av lymfeknutemetastase, økende TMN-stadium og høyere Ki67, en markør for spredning.

Hos mennesker med STS er nivåene av serum-SFRP2-ekspresjon og responsen til serum-SFRP2-nivåer på terapeutiske intervensjoner som strålebehandling ukjent. Denne studien vil sammenligne serumnivåer av SFRP2 før og etter preoperativ 5-dagers HFRT for å definere ekspresjonsnivåer hos pasienter med STS og vurdere effekten av strålebehandling på SFRP2-ekspresjon. Videre vil vi evaluere assosiasjonen mellom endringen i serum SFRP2-nivåer med omfanget av tumorfibrose/hyalinisering, en histologisk prediktor for onkologisk utfall, for å bestemme potensialet til SFRP2 som en prediktiv biomarkør for gunstig patologisk respons. Hvis en preoperativ prediktiv biomarkør ble etablert i STS, kan den potensielt brukes til å intensivere neoadjuvante terapier.