Avaliação da Viabilidade da Radioterapia Hipofracionada de 5 Dias Pré-Operatória para Sarcoma Primário de Partes Moles

A abordagem padrão atual para o tratamento de STS de extremidade é uma combinação de radioterapia e cirurgia de preservação do membro. Atualmente, as diretrizes recomendam radioterapia convencionalmente fracionada pré-operatória (CFRT) administrada em 1,8-2,0 Gy/fx, que envolve 5-6 semanas de tratamentos diários. A radioterapia hipofracionada pré-operatória (HFRT) é uma abordagem que pode encurtar a duração do tratamento. Os resultados clínicos com HFRT pré-operatório em STS foram relatados a partir de séries de casos retrospectivos, registros institucionais prospectivos e ensaios de fase I-II. No entanto, a HFRT pré-operatória não foi comparada em um estudo prospectivo randomizado à CFRT e, devido à raridade do sarcoma de partes moles de extremidade, as tentativas de desenvolver tal estudo enfrentariam desafios de viabilidade. Portanto, ensaios de braço único de HFRT pré-operatório serão críticos para definir a viabilidade, toxicidade, eficácia e potencial melhoria no acesso aos cuidados associados a esta abordagem.

A radioterapia combinada com ampla excisão local no pré-operatório ou no pós-operatório otimiza o controle local para STS de extremidade. A radioterapia pré-operatória confere uma taxa maior de complicações da ferida, mas uma taxa menor de sequelas irreversíveis, como fibrose e linfedema, em comparação com a radioterapia pós-operatória. Consequentemente, a radioterapia pré-operatória é a abordagem preferida na maioria dos casos. Radioterapia pré-operatória com CFRT administrado em 1,8-2,0 Gy/fx, envolve 5-6 semanas de tratamentos diários. A carga de viagens diárias e o tempo longe do trabalho ou prestação de cuidados podem ser uma barreira para a utilização da radioterapia. Uma análise recente do National Cancer Database demonstrou que a maior distância até o tratamento foi um preditor negativo para o recebimento de radioterapia em extremidades STS. Fatores sociodemográficos, como sexo feminino, idade avançada (> 70 anos), raça negra e cobertura de seguro não comercial também foram associados negativamente ao recebimento de radioterapia. Os autores resumiram que a radioterapia é subutilizada no tratamento da STS e que existem disparidades sociodemográficas no acesso à radioterapia. O recebimento de radioterapia e cirurgia em um centro de sarcoma de alto volume (HV) foi associado a uma melhor sobrevida global, enquanto raça negra e residentes não metropolitanos foram preditores negativos para tratamento nesses centros. Para lidar com as disparidades no acesso à radioterapia, o Comitê de Equidade, Diversidade e Inclusão em Saúde da Sociedade Americana para Oncologia de Radiação propôs o estudo de novos esquemas de HFRT. Como validação dessa estratégia, Kalbasi et al. aumentou a retenção de pacientes STS de extremidade dentro de um centro de sarcoma HV em 3 vezes com a utilização de HFRT pré-operatório. Além disso, a diminuição do tempo e das viagens associadas à HFRT pode resolver uma barreira estabelecida à participação em ensaios clínicos, principalmente para aqueles que vivem longe dos locais de ensaios clínicos. A participação em ensaios clínicos é particularmente baixa em áreas rurais, o que resulta na sub-representação dessas populações na pesquisa clínica. Uma pesquisa com pesquisadores médicos da Carolina do Sul identificou os residentes rurais como um grupo difícil de encontrar e recrutar para ensaios clínicos. Em uma pesquisa com residentes urbanos e rurais da Carolina do Sul, não houve diferença na disposição relatada de participar de ensaios clínicos, mas os residentes rurais eram mais propensos a perceber acesso limitado a locais de ensaios clínicos. A investigação de abordagens de tratamento do câncer que diminuíram os encargos econômicos e logísticos incorridos pelos pacientes, como HFRT pré-operatório de 5 dias, pode aumentar a participação em ensaios clínicos por residentes rurais da Carolina do Sul e, finalmente, abordar as disparidades na representação dessas populações na pesquisa do câncer.

A HFRT, usando >2,2 Gy/fx, resultou em resultados oncológicos equivalentes à CFRT em outros locais do tumor, como mama, próstata e reto. Para STS, HFRT pode conferir uma vantagem radiobiológica na medida em que o modelo linear-quadrático prevê doses maiores por fração, fornecendo melhor controle do tumor para tumores com uma relação α/β mais baixa. Para lipossarcomas e rabdomiossarcomas, sua relação α/β (~4 Gy) é semelhante ao câncer de mama e próstata, malignidades nas quais a HFRT tem sido amplamente adotada. Embora a variabilidade histológica certamente exista, a maioria dos STSs tem razões α/β estimadas inferiores a 10, sugerindo maior sensibilidade a frações de tamanho maior.

Os resultados clínicos com HFRT pré-operatório em STS foram relatados a partir de séries de casos retrospectivos, registros institucionais prospectivos e ensaios de fase I-II. A comparação dos resultados oncológicos entre essas séries é dificultada por características clinicopatológicas heterogêneas, técnicas cirúrgicas, tamanhos de amostras e esquemas de fracionamento de radiação. No entanto, o controle local e as taxas de complicações da ferida associadas aos regimes de HFRT e CFRT parecem semelhantes, conforme resumido por Spalek e Rutkowski.

Este estudo utilizará um regime pré-operatório de 30Gy/5fx, pois tem um EQD2 estimado de 50 Gy (com base em uma relação α/β=4) e, portanto, espera-se que seja um paralelo próximo ao efeito biológico da CFRT. Este regime de HFRT pré-operatório de 5 dias foi estudado em um estudo de fase II na UCLA e as taxas de 2 anos de complicações agudas da ferida foram favoráveis ​​em comparação aos controles históricos.

Análise exploratória de SFRP2 como um biomarcador preditivo:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) é uma proteína secretora envolvida na ativação da via de sinalização Wnt. A sinalização Wnt regula o desenvolvimento embrionário normal, mas as aberrações nesta via têm sido associadas à progressão do tumor. SFRP2 é um promotor tumoral que exerce efeitos sobre células endoteliais, células tumorais e células T. Foi demonstrado que o SFRP2 estimula a angiogênese em células endoteliais por meio da ativação da via não canônica Wnt/Ca2. A ativação mediada por SFRP2 da via Wnt/Ca2 resulta na desfosforilação a jusante do fator nuclear de células T ativadas (NFAT). O NFAT então pode se translocar do citoplasma para o núcleo, onde medeia processos envolvendo crescimento, sobrevivência, invasão e angiogênese de células tumorais. Foi demonstrado que a inibição de SFRP2 inativa o NFAT em células tumorais e impede a migração de células tumorais. O NFAT também está envolvido na regulação da atividade das células T. SFRP2 demonstrou promover a expressão de NFATc3, CD38 e PD-1 em células T, que são mecanismos para resistência imunoterapêutica. Os anticorpos monoclonais para SFPR2 em um modelo de osteossarcoma reduziram os níveis séricos de SFPR2, reduziram os níveis de CD38 em linfócitos infiltrantes de tumor e células T e reduziram os níveis de PD-1 em células T.

O SFRP2 foi identificado como um promotor tumoral em vários subtipos histológicos de STS. Em modelos de angiossarcoma em camundongos, um anticorpo monoclonal humanizado para SFRP2 demonstrou diminuir os níveis séricos da proteína e inibir a proliferação tumoral.

Em humanos com câncer de mama, os níveis séricos de SFRP2 são elevados em relação aos controles saudáveis ​​e se correlacionam com o aumento do tamanho do tumor, presença de metástase em linfonodos, aumento do estágio TMN e maior Ki67, um marcador de proliferação.

Em humanos com STS, os níveis de expressão sérica de SFRP2 e a resposta dos níveis séricos de SFRP2 a intervenções terapêuticas, como radioterapia, são desconhecidos. Este estudo irá comparar os níveis séricos de SFRP2 antes e depois da HFRT pré-operatória de 5 dias para definir os níveis de expressão em pacientes com STS e avaliar o efeito da radioterapia na expressão de SFRP2. Além disso, avaliaremos a associação da alteração nos níveis séricos de SFRP2 com a extensão da fibrose/hialinização do tumor, um preditor histológico de resultado oncológico, para determinar o potencial de SFRP2 como um biomarcador preditivo para resposta patológica favorável. Se um biomarcador preditivo pré-operatório fosse estabelecido no STS, ele poderia ser potencialmente utilizado para intensificar as terapias neoadjuvantes.