Badanie wykonalności przedoperacyjnej 5-dniowej hipofrakcjonowanej radioterapii pierwotnego mięsaka tkanek miękkich

Obecne standardowe podejście do leczenia MTM kończyn to połączenie radioterapii i chirurgii oszczędzającej kończynę. Obecnie wytyczne zalecają przedoperacyjną konwencjonalną frakcjonowaną radioterapię (CFRT) podawana w dawce 1,8-2,0 Gy/fx, co obejmuje 5-6 tygodni codziennych zabiegów. Przedoperacyjna radioterapia hipofrakcjonowana (HFRT) to podejście, które może skrócić czas leczenia. Wyniki kliniczne przedoperacyjnej HFRT w MTM opisano na podstawie retrospektywnych serii przypadków, prospektywnych rejestrów instytucjonalnych i badań fazy I-II. Jednak przedoperacyjna HFRT nie została porównana w prospektywnym randomizowanym badaniu z CFRT, a ze względu na rzadkość mięsaków tkanek miękkich kończyn próby opracowania takiego badania napotkałyby trudności w wykonalności. Dlatego też jednoramienne próby przedoperacyjnej HFRT będą miały kluczowe znaczenie dla określenia wykonalności, toksyczności, skuteczności i potencjalnej poprawy dostępu do opieki związanej z tym podejściem.

Radioterapia w połączeniu z szerokim miejscowym wycięciem w warunkach przedoperacyjnych lub pooperacyjnych optymalizuje miejscową kontrolę MTM kończyn. Radioterapia przedoperacyjna wiąże się z wyższym odsetkiem powikłań związanych z raną, ale niższym odsetkiem nieodwracalnych następstw, takich jak zwłóknienie i obrzęk limfatyczny, w porównaniu z radioterapią pooperacyjną. W rezultacie radioterapia przedoperacyjna jest preferowanym podejściem w większości przypadków. Radioterapia przedoperacyjna z CFRT podawana w dawce 1,8-2,0 Gy/fx, obejmuje 5-6 tygodni codziennych zabiegów. Ciężar codziennych podróży i czasu wolnego od pracy lub sprawowania opieki może stanowić barierę w stosowaniu radioterapii. Niedawna analiza National Cancer Database wykazała, że ​​większa odległość do leczenia była negatywnym predyktorem radioterapii w MTM kończyn. Czynniki socjodemograficzne, takie jak płeć żeńska, starszy wiek (>70 lat), rasa czarna i niekomercyjne ubezpieczenie również były negatywnie związane z otrzymaniem radioterapii. Autorzy podsumowali, że radioterapia jest niedostatecznie wykorzystywana w leczeniu MTM i że istnieją różnice socjodemograficzne w dostępie do radioterapii. Przyjęcie radioterapii i zabiegu chirurgicznego w ośrodku zajmującym się mięsakami o dużej objętości (HV) wiązało się z poprawą całkowitego przeżycia, podczas gdy mieszkańcy rasy czarnej i mieszkańcy spoza metropolii byli negatywnymi predyktorami leczenia w takich ośrodkach. Aby zaradzić dysproporcjom w dostępie do radioterapii, American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity and Inclusion zaproponowało zbadanie nowych harmonogramów HFRT. Jako potwierdzenie tej strategii Kalbasi i in. 3-krotne zwiększenie retencji pacjentów z MTM kończyn w obrębie ośrodka mięsaka HV przy zastosowaniu przedoperacyjnej HFRT. Ponadto skrócony czas i podróże związane z HFRT mogą rozwiązać ustaloną barierę udziału w badaniach klinicznych, szczególnie dla osób mieszkających z dala od miejsc badań klinicznych. Uczestnictwo w badaniach klinicznych jest szczególnie niskie na obszarach wiejskich, co powoduje, że te populacje są niedoreprezentowane w badaniach klinicznych. Ankieta przeprowadzona wśród badaczy medycznych z Karoliny Południowej wykazała, że ​​mieszkańcy wsi są grupą, którą trudno znaleźć i zrekrutować do badań klinicznych. W ankiecie przeprowadzonej wśród mieszkańców miast i wsi w Południowej Karolinie nie było różnicy w zgłaszanej chęci udziału w badaniach klinicznych, ale mieszkańcy wsi częściej dostrzegali ograniczony dostęp do ośrodków badań klinicznych. Badanie podejść do leczenia raka, które zmniejszyły obciążenia ekonomiczne i logistyczne ponoszone przez pacjentów, takie jak przedoperacyjna 5-dniowa HFRT, może zwiększyć udział mieszkańców obszarów wiejskich Karoliny Południowej w badaniach klinicznych i ostatecznie zająć się dysproporcjami w reprezentacji tych populacji w badaniach nad rakiem.

HFRT, z użyciem >2,2 Gy/fx, dała wyniki onkologiczne równoważne z CFRT w innych miejscach guza, takich jak pierś, prostata i odbytnica. W przypadku STS HFRT może przynieść korzyści radiobiologiczne, ponieważ model liniowo-kwadratowy przewiduje, że większe dawki na frakcję zapewniają lepszą kontrolę guza w przypadku guzów o niższym stosunku α/β. W przypadku tłuszczakomięsaków i mięśniakomięsaków prążkowanokomórkowych ich stosunek α/β (~4 Gy) jest podobny do raka piersi i prostaty, nowotworów złośliwych, w których szeroko stosowano HFRT. Chociaż zmienność histologiczna z pewnością istnieje, większość STS oszacowała współczynniki α / β poniżej 10, co sugeruje zwiększoną wrażliwość na większy rozmiar frakcji.

Wyniki kliniczne przedoperacyjnej HFRT w MTM opisano na podstawie retrospektywnych serii przypadków, prospektywnych rejestrów instytucjonalnych i badań fazy I-II. Porównanie wyników onkologicznych w tych seriach jest utrudnione przez heterogeniczne cechy kliniczno-patologiczne, techniki chirurgiczne, rozmiary próbek i harmonogramy frakcjonowania promieniowania. Jednak miejscowa kontrola i odsetek powikłań związanych z ranami związanymi ze schematami HFRT i CFRT wydają się podobne, jak podsumowali Spalek i Rutkowski.

W tym badaniu wykorzystany zostanie schemat przedoperacyjny 30 Gy/5fx, ponieważ ma on szacunkową EQD2 na poziomie 50 Gy (w oparciu o stosunek α/β = 4) i dlatego oczekuje się, że będzie ściśle odpowiadał biologicznemu efektowi CFRT. Ten przedoperacyjny 5-dniowy schemat HFRT był badany w badaniu fazy II w UCLA, a 2-letnie wskaźniki ostrych powikłań rany były korzystne w porównaniu z historycznymi kontrolami.

Eksploracyjna analiza SFRP2 jako predykcyjnego biomarkera:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) jest białkiem wydzielniczym zaangażowanym w aktywację szlaku sygnałowego Wnt. Sygnalizacja Wnt reguluje prawidłowy rozwój embrionalny, ale aberracje w tej ścieżce zostały powiązane z progresją nowotworu. SFRP2 jest promotorem nowotworu, który wywiera wpływ na komórki śródbłonka, komórki nowotworowe i komórki T. Wykazano, że SFRP2 stymuluje angiogenezę w komórkach śródbłonka poprzez aktywację niekanonicznego szlaku Wnt/Ca2. Aktywacja szlaku Wnt/Ca2, w której pośredniczy SFRP2, powoduje defosforylację czynnika jądrowego aktywowanych komórek T (NFAT). NFAT może następnie przemieszczać się z cytoplazmy do jądra, gdzie pośredniczy w procesach obejmujących wzrost, przeżycie, inwazję i angiogenezę komórek nowotworowych. Wykazano, że hamowanie SFRP2 inaktywuje NFAT w komórkach nowotworowych i utrudnia migrację komórek nowotworowych. NFAT bierze również udział w regulacji aktywności limfocytów T. Wykazano, że SFRP2 promuje ekspresję NFATc3, CD38 i PD-1 w komórkach T, które są mechanizmami oporności immunoterapeutycznej. Przeciwciała monoklonalne przeciwko SFPR2 w modelu kostniakomięsaka obniżyły poziomy SFPR2 w surowicy, obniżyły poziomy CD38 w limfocytach naciekających guz i komórkach T oraz obniżyły poziomy PD-1 w komórkach T.

SFRP2 został zidentyfikowany jako promotor nowotworu w wielu histologicznych podtypach MTM. W mysich modelach naczyniakomięsaka wykazano, że humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko SFRP2 obniża poziom tego białka w surowicy i hamuje proliferację guza.

U ludzi z rakiem piersi poziomy SFRP2 w surowicy są podwyższone w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i korelują ze wzrostem wielkości guza, obecnością przerzutów do węzłów chłonnych, wzrastającym stadium TMN i wyższym Ki67, markerem proliferacji.

U ludzi z MTM poziomy ekspresji SFRP2 w surowicy i odpowiedź poziomów SFRP2 w surowicy na interwencje terapeutyczne, takie jak radioterapia, są nieznane. W tym badaniu porównane zostaną poziomy SFRP2 w surowicy przed i po przedoperacyjnej 5-dniowej HFRT w celu określenia poziomów ekspresji u pacjentów z MTM i oceny wpływu radioterapii na ekspresję SFRP2. Ponadto ocenimy związek zmiany poziomów SFRP2 w surowicy z zakresem zwłóknienia / hialinizacji guza, histologicznym predyktorem wyniku onkologicznego, aby określić potencjał SFRP2 jako biomarkera predykcyjnego dla korzystnej odpowiedzi patologicznej. Gdyby przedoperacyjny predyktywny biomarker został ustalony w MTM, to potencjalnie mógłby być wykorzystany do intensyfikacji terapii neoadjuwantowych.