Haalbaarheidsonderzoek van preoperatieve 5-daagse gehypofractioneerde radiotherapie voor primair wekedelensarcoom

De huidige standaardbenadering voor de behandeling van STS aan extremiteiten is een combinatie van radiotherapie en ledemaatsparende chirurgie. Momenteel bevelen richtlijnen preoperatieve conventioneel gefractioneerde radiotherapie (CFRT) aan, gegeven in een dosis van 1,8-2,0 Gy/fx, waarbij 5-6 weken dagelijkse behandelingen nodig zijn. Preoperatieve hypogefractioneerde radiotherapie (HFRT) is een benadering die de duur van de behandeling kan verkorten. Klinische resultaten met preoperatieve HFRT bij STS zijn gerapporteerd uit retrospectieve casusreeksen, prospectieve institutionele registers en fase I-II-onderzoeken. Preoperatieve HFRT is in een prospectieve gerandomiseerde studie echter niet vergeleken met CFRT en vanwege de zeldzaamheid van wekedelensarcoom van extremiteiten zouden pogingen om een ​​dergelijke studie te ontwikkelen op haalbaarheidsproblemen stuiten. Daarom zullen single-arm trials van preoperatieve HFRT van cruciaal belang zijn voor het bepalen van de haalbaarheid, toxiciteit, werkzaamheid en mogelijke verbetering van de toegang tot zorg in verband met deze aanpak.

Bestralingstherapie gecombineerd met brede lokale excisie in de preoperatieve of postoperatieve setting optimaliseert de lokale controle voor extremiteit STS. Preoperatieve radiotherapie geeft meer wondcomplicaties, maar minder onomkeerbare gevolgen zoals fibrose en lymfoedeem in vergelijking met postoperatieve radiotherapie. Daarom is preoperatieve radiotherapie in de meeste gevallen de voorkeursaanpak. Preoperatieve radiotherapie met CFRT gegeven bij 1,8-2,0 Gy/fx, omvat 5-6 weken dagelijkse behandelingen. De last van dagelijks reizen en tijd weg van werk of zorg kan een belemmering vormen voor het gebruik van radiotherapie. Een recente analyse van de National Cancer Database toonde aan dat een grotere afstand tot de behandeling een negatieve voorspeller was voor het ontvangen van radiotherapie in extremiteit STS. Sociodemografische factoren zoals vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd (>70 jaar), zwart ras en niet-commerciële verzekeringsdekking waren ook negatief geassocieerd met het ontvangen van radiotherapie. De auteurs vatten samen dat radiotherapie onderbenut wordt bij de behandeling van STS en dat er sociodemografische verschillen bestaan ​​in de toegang tot radiotherapie. Ontvangst van bestralingstherapie en chirurgie in een centrum voor sarcoom met een hoog volume (HV) is in verband gebracht met een verbeterde algehele overleving, terwijl inwoners van zwart ras en niet-grootstedelijke inwoners negatieve voorspellers waren voor behandeling in dergelijke centra. Om verschillen in toegang tot bestralingstherapie aan te pakken, heeft de American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity, and Inclusion voorgesteld om nieuwe HFRT-schema's te bestuderen. Als validatie van deze strategie hebben Kalbasi et al. verhoogde retentie van STS-patiënten aan ledematen in een HV-sarcoomcentrum met een factor 3 met het gebruik van preoperatieve HFRT. Verder kunnen de verminderde tijd en reizen in verband met HFRT een gevestigde barrière voor deelname aan klinische onderzoeken wegnemen, met name voor degenen die ver van klinische onderzoekslocaties wonen. De deelname aan klinische proeven is bijzonder laag in plattelandsgebieden, waardoor deze populaties ondervertegenwoordigd zijn in het klinische onderzoek. Een onderzoek onder medische onderzoekers uit South Carolina identificeerde plattelandsbewoners als een groep die moeilijk te vinden en te rekruteren is voor klinische onderzoeken. In een onderzoek onder inwoners van de stad en het platteland van South Carolina was er geen verschil in gerapporteerde bereidheid om deel te nemen aan klinische onderzoeken, maar plattelandsbewoners hadden meer kans om beperkte toegang tot klinische proeflocaties te ervaren. Onderzoek naar benaderingen voor de behandeling van kanker die de economische en logistieke lasten van patiënten verminderden, zoals preoperatieve 5-daagse HFRT, kan de deelname aan klinische proeven door inwoners van het platteland van South Carolina vergroten en uiteindelijk de ongelijkheden in de vertegenwoordiging van deze populaties in kankeronderzoek aanpakken.

HFRT, waarbij >2,2 Gy/fx wordt gebruikt, heeft geresulteerd in gelijkwaardige oncologische uitkomsten als CFRT op andere tumorlocaties, zoals borst, prostaat en rectum. Voor STS kan HFRT een radiobiologisch voordeel opleveren doordat het lineair-kwadratische model voorspelt dat grotere doses per fractie een betere tumorcontrole bieden voor tumoren met een lagere α/β-ratio. Voor liposarcomen en rabdomyosarcomen is hun α/β-ratio (~4 Gy) vergelijkbaar met borst- en prostaatkanker, maligniteiten waarbij HFRT op grote schaal is toegepast. Hoewel er zeker histologische variabiliteit bestaat, hebben de meeste STS's een geschatte α/β-ratio van minder dan 10, wat wijst op een verhoogde gevoeligheid voor grotere fracties.

Klinische resultaten met preoperatieve HFRT bij STS zijn gerapporteerd uit retrospectieve casusreeksen, prospectieve institutionele registers en fase I-II-onderzoeken. Het vergelijken van oncologische uitkomsten in deze reeksen wordt belemmerd door heterogene klinisch-pathologische kenmerken, chirurgische technieken, monstergroottes en schema's voor stralingsfractionering. De lokale controle en percentages van wondcomplicaties geassocieerd met HFRT- en CFRT-regimes lijken echter vergelijkbaar, zoals samengevat door Spalek en Rutkowski.

Deze studie zal een preoperatief regime van 30Gy/5fx gebruiken, aangezien het een geschatte EQD2 van 50 Gy heeft (gebaseerd op een α/β-ratio=4) en daarom wordt verwacht dat het nauw parallel loopt met het biologische effect van CFRT. Dit preoperatieve 5-daagse HFRT-regime werd bestudeerd in een fase II-onderzoek aan de UCLA en de 2-jaarscijfers van acute wondcomplicaties waren gunstig in vergelijking met historische controles.

Verkennende analyse van SFRP2 als voorspellende biomarker:

Secreted Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) is een secretoir eiwit dat betrokken is bij de activering van de Wnt-signaalroute. Wnt-signalering reguleert de normale embryonale ontwikkeling, maar afwijkingen in deze route zijn in verband gebracht met tumorprogressie. SFRP2 is een tumorpromotor die effecten uitoefent op endotheelcellen, tumorcellen en T-cellen. Van SFRP2 is aangetoond dat het angiogenese in endotheelcellen stimuleert door activering van de niet-canonieke Wnt/Ca2-route. Door SFRP2 gemedieerde activering van de Wnt/Ca2-route resulteert in stroomafwaartse defosforylering van de nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NFAT). NFAT kan zich vervolgens verplaatsen van het cytoplasma naar de kern, waar het processen bemiddelt die te maken hebben met tumorcelgroei, overleving, invasie en angiogenese. Van remming van SFRP2 is aangetoond dat het NFAT in tumorcellen inactiveert en tumorcelmigratie belemmert. NFAT is ook betrokken bij de regulatie van T-celactiviteit. Van SFRP2 is aangetoond dat het de expressie van NFATc3, CD38 en PD-1 in T-cellen bevordert, wat mechanismen zijn voor immunotherapeutische resistentie. Monoklonale antilichamen tegen SFPR2 in een osteosarcoommodel verlaagden serum SFPR2-niveaus, verlaagden CD38-niveaus in tumor-infiltrerende lymfocyten en T-cellen en verlaagden PD-1-niveaus in T-cellen.

SFRP2 is geïdentificeerd als een tumorpromotor in meerdere histologische subtypes van STS. In muis-angiosarcoommodellen is aangetoond dat een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen SFRP2 de serumspiegels van het eiwit verlaagt en tumorproliferatie remt.

Bij mensen met borstkanker zijn de serum-SFRP2-spiegels verhoogd ten opzichte van gezonde controles en correleren ze met toenemende tumorgrootte, aanwezigheid van lymfekliermetastasen, toenemend TMN-stadium en hogere Ki67, een marker van proliferatie.

Bij mensen met STS zijn de serum-SFRP2-expressieniveaus en de respons van serum-SFRP2-spiegels op therapeutische interventies zoals radiotherapie onbekend. Deze studie zal serumspiegels van SFRP2 voor en na preoperatieve 5-daagse HFRT vergelijken om expressieniveaus bij patiënten met STS te definiëren en het effect van radiotherapie op SFRP2-expressie te beoordelen. Verder zullen we de associatie van de verandering in serum SFRP2-niveaus met de mate van tumorfibrose / hyalinisatie, een histologische voorspeller van oncologische uitkomst, evalueren om het potentieel van SFRP2 als een voorspellende biomarker voor een gunstige pathologische respons te bepalen. Als er een preoperatieve voorspellende biomarker zou worden vastgesteld in STS, dan zou deze mogelijk kunnen worden gebruikt om neoadjuvante therapieën te intensiveren.