Primaarisen pehmytkudossarkooman preoperatiivisen 5 päivän hypofraktioidun sädehoidon toteutettavuuskoe

Nykyinen standardi lähestymistapa raajojen STS:n hallintaan on yhdistelmä sädehoitoa ja raajaa säilyttävää leikkausta. Nykyisissä ohjeissa suositellaan preoperatiivista tavanomaisesti fraktioitua sädehoitoa (CFRT) 1,8-2,0 Gy/fx, joka sisältää 5-6 viikkoa päivittäisiä hoitoja. Preoperatiivinen hypofraktioitu sädehoito (HFRT) on lähestymistapa, joka voi lyhentää hoidon kestoa. Preoperatiivisen HFRT:n kliiniset tulokset STS:ssä on raportoitu retrospektiivisistä tapaussarjoista, prospektiivisista laitosrekistereistä ja vaiheen I–II tutkimuksista. Preoperatiivista HFRT:tä ei kuitenkaan ole verrattu prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa CFRT:hen, ja raajojen pehmytkudossarkooman harvinaisuuden vuoksi yrityksissä kehittää tällainen tutkimus kohtaisi toteutettavuushaasteita. Tästä syystä yksihaaraiset preoperatiivisen HFRT:n tutkimukset ovat ratkaisevan tärkeitä tähän lähestymistapaan liittyvän hoidon toteutettavuuden, toksisuuden, tehokkuuden ja mahdollisen hoidon saatavuuden parantamisen määrittämisessä.

Sädehoito yhdistettynä laajaan paikalliseen leikkaushoitoon ennen leikkausta tai sen jälkeen optimoi raajojen STS:n paikallisen hallinnan. Leikkausta edeltävä sädehoito tuottaa suuremman määrän haavakomplikaatioita, mutta vähemmän peruuttamattomia jälkitauteja, kuten fibroosia ja lymfaödeemaa, verrattuna leikkauksen jälkeiseen sädehoitoon. Tästä johtuen preoperatiivinen sädehoito on useimmissa tapauksissa suositeltava lähestymistapa. Preoperatiivinen sädehoito CFRT:llä annettuna 1,8-2,0 Gy/fx, sisältää 5-6 viikkoa päivittäisiä hoitoja. Päivittäinen matkustaminen ja työstä tai hoidosta poissaoloaika voivat olla esteenä sädehoidon käytölle. Äskettäinen kansallisen syöpätietokannan analyysi osoitti, että pitempi etäisyys hoitoon oli negatiivinen ennustaja sädehoidon saamiselle raajojen STS:ssä. Sosiodemografiset tekijät, kuten naisten sukupuoli, vanhempi ikä (> 70 vuotta), musta rotu ja ei-kaupallinen vakuutus, liittyivät myös negatiivisesti sädehoidon saamiseen. Kirjoittajat tiivistivät, että sädehoitoa ei hyödynnetä STS:n hoidossa ja että sädehoidon saatavuudessa on sosiodemografisia eroja. Sädehoidon ja leikkauksen saaminen suuren volyymin (HV) sarkoomakeskuksessa on yhdistetty parantuneeseen kokonaiseloonjäämiseen, kun taas mustat rodut ja muut kuin pääkaupunkiseudun asukkaat olivat negatiivisia ennustajia hoidolle tällaisissa keskuksissa. Sädehoidon saatavuuden erojen poistamiseksi American Society for Radiation Oncology Committee on Health Equity, Diversity ja Inclusion -komitea on ehdottanut uusien HFRT-aikataulujen tutkimista. Tämän strategian validoimiseksi Kalbasi et al. lisäsi raajojen STS-potilaiden retentiota HV-sarkoomakeskuksessa kolminkertaisesti käyttämällä preoperatiivista HFRT:tä. Lisäksi HFRT:hen liittyvä lyhentynyt aika ja matkustaminen voivat ratkaista vakiintuneen esteen kliinisiin tutkimuksiin osallistumiselle, erityisesti niille, jotka asuvat kaukana kliinisistä tutkimuspaikoista. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuminen on erityisen alhaista maaseutualueilla, minkä vuoksi nämä populaatiot ovat aliedustettuina kliinisissä tutkimuksissa. Etelä-Carolinassa toimivien lääketieteen tutkijoiden kyselyssä maaseudun asukkaat tunnistettiin ryhmäksi, jota on vaikea löytää ja värvätä kliinisiin tutkimuksiin. Etelä-Carolinan kaupunkien ja maaseudun asukkaiden kyselyssä ei ollut eroa raportoidussa halukkuudessa osallistua kliinisiin tutkimuksiin, mutta maaseudun asukkaat havaitsivat todennäköisemmin rajoitetun pääsyn kliinisiin tutkimuksiin. Potilaille aiheutuvaa taloudellista ja logistista taakkaa vähentävien syövänhoitomenetelmien, kuten leikkausta edeltävän 5 päivän HFRT:n, tutkiminen voi lisätä Etelä-Carolinan maaseudun asukkaiden osallistumista kliinisiin tutkimuksiin ja viime kädessä korjata eroja näiden populaatioiden edustuksessa syöpätutkimuksessa.

HFRT, jossa käytetään >2,2 Gy/fx, on johtanut CFRT:tä vastaaviin onkologisiin tuloksiin muissa kasvainkohdissa, kuten rinnassa, eturauhasessa ja peräsuolessa. STS:lle HFRT voi antaa radiobiologisen edun siinä mielessä, että lineaarinen neliömalli ennustaa, että suuremmat annokset fraktiota kohden tarjoavat paremman tuumorin hallinnan kasvaimille, joilla on pienempi α/β-suhde. Liposarkoomien ja rabdomyosarkoomien α/β-suhde (~ 4 Gy) on samanlainen kuin rinta- ja eturauhassyövän, maligniteetin, jossa HFRT on laajalti käytetty. Vaikka histologista vaihtelua on varmasti olemassa, useimmat STS:t ovat arvioineet α/β-suhteet pienemmiksi kuin 10, mikä viittaa lisääntyneeseen herkkyyteen suuremmalle fraktiokolle.

Preoperatiivisen HFRT:n kliiniset tulokset STS:ssä on raportoitu retrospektiivisistä tapaussarjoista, prospektiivisista laitosrekistereistä ja vaiheen I–II tutkimuksista. Onkologisten tulosten vertailua näissä sarjoissa estävät heterogeeniset kliiniset patologiset piirteet, kirurgiset tekniikat, näytteiden koot ja säteilyfraktiointiaikataulut. Kuitenkin HFRT- ja CFRT-hoitoihin liittyvien haavakomplikaatioiden paikallinen hallinta ja määrät näyttävät samanlaisilta kuin Spalekin ja Rutkowskin yhteenveto.

Tässä tutkimuksessa käytetään 30 Gy/5fx preoperatiivista hoito-ohjelmaa, koska sen arvioitu EQD2 on 50 Gy (perustuen α/β-suhteeseen = 4), ja siksi sen odotetaan olevan läheisesti samansuuntainen CFRT:n biologisen vaikutuksen kanssa. Tätä preoperatiivista 5 päivän HFRT-ohjelmaa tutkittiin vaiheen II tutkimuksessa UCLA:ssa, ja akuuttien haavakomplikaatioiden 2 vuoden määrä oli suotuisa verrattuna historiallisiin kontrolleihin.

SFRP2:n tutkiva analyysi ennustavana biomarkkerina:

Erittynyt Frizzled-Related Protein 2 (SFRP2) on erittävä proteiini, joka osallistuu Wnt-signalointireitin aktivaatioon. Wnt-signalointi säätelee normaalia alkion kehitystä, mutta tämän reitin poikkeamat on yhdistetty kasvaimen etenemiseen. SFRP2 on kasvainpromoottori, joka vaikuttaa endoteelisoluihin, kasvainsoluihin ja T-soluihin. SFRP2:n on osoitettu stimuloivan angiogeneesiä endoteelisoluissa aktivoimalla ei-kanonista Wnt/Ca2-reittiä. SFRP2-välitteinen Wnt/Ca2-reitin aktivaatio johtaa aktivoitujen T-solujen (NFAT) ydintekijän alavirran defosforylaatioon. NFAT voi sitten siirtyä sytoplasmasta tumaan, jossa se välittää prosesseja, joihin liittyy kasvainsolujen kasvua, eloonjäämistä, invaasiota ja angiogeneesiä. SFRP2:n estämisen on osoitettu inaktivoivan NFAT:n kasvainsoluissa ja estävän kasvainsolujen migraatiota. NFAT osallistuu myös T-soluaktiivisuuden säätelyyn. SFRP2:n on osoitettu edistävän NFATc3:n, CD38:n ja PD-1:n ilmentymistä T-soluissa, jotka ovat immunoterapeuttisen resistenssin mekanismeja. Monoklonaaliset vasta-aineet SFPR2:ta vastaan ​​osteosarkoomamallissa alensivat seerumin SFPR2-tasoja, alensivat CD38-tasoja kasvaimiin infiltroivissa lymfosyyteissä ja T-soluissa ja alensivat PD-1-tasoja T-soluissa.

SFRP2 on tunnistettu kasvaimen promoottoriksi useissa STS:n histologisissa alatyypeissä. Hiiren angiosarkoomamalleissa humanisoidun monoklonaalisen vasta-aineen SFRP2:ta vastaan ​​on osoitettu alentavan proteiinin tasoja seerumissa ja estävän kasvaimen lisääntymistä.

Rintasyöpää sairastavilla ihmisillä seerumin SFRP2-tasot ovat kohonneet terveisiin kontrolleihin verrattuna ja korreloivat kasvaimen koon, imusolmukkeiden etäpesäkkeiden esiintymisen, lisääntyvän TMN-vaiheen ja korkeamman Ki67:n kanssa, joka on lisääntymisen merkki.

Ihmisillä, joilla on STS, seerumin SFRP2:n ilmentymistasoja ja seerumin SFRP2-tasojen vastetta terapeuttisiin interventioihin, kuten sädehoitoon, ei tunneta. Tässä tutkimuksessa verrataan seerumin SFRP2-tasoja ennen leikkausta edeltävää 5 päivän HFRT:tä ja sen jälkeen, jotta voidaan määrittää ilmentymistasot potilailla, joilla on STS, ja arvioida sädehoidon vaikutusta SFRP2:n ilmentymiseen. Lisäksi arvioimme seerumin SFRP2-tasojen muutoksen yhteyttä kasvaimen fibroosin/hyalinisaation laajuuteen, joka on onkologisen lopputuloksen histologinen ennustaja, määrittääksemme SFRP2:n potentiaalin ennustavana biomarkkerina suotuisalle patologiselle vasteelle. Jos preoperatiivinen ennustava biomarkkeri perustettaisiin STS:ssä, sitä voitaisiin mahdollisesti käyttää tehostamaan neoadjuvanttihoitoja.