원발성 연조직 육종에 대한 수술 전 5일 저분할 방사선 요법의 타당성 시험

사지 STS 관리에 대한 현재의 표준 접근법은 방사선 요법과 사지 보존 수술의 조합입니다. 현재 가이드라인은 1.8-2.0에서 제공되는 수술 전 전통적 분할 방사선 요법(CFRT)을 권장합니다. Gy/fx는 5-6주 동안 매일 치료합니다. 수술 전 저분할 방사선 요법(HFRT)은 치료 기간을 단축할 수 있는 접근 방식입니다. STS에서 수술 전 HFRT의 임상 결과는 후향적 사례 시리즈, 전향적 기관 등록 및 I-II상 시험에서 보고되었습니다. 그러나 수술 전 HFRT는 CFRT에 대한 전향적 무작위 시험에서 비교되지 않았으며 사지 연조직 육종의 희귀성으로 인해 그러한 시험을 개발하려는 시도는 타당성 문제에 직면할 것입니다. 따라서 수술 전 HFRT의 단일군 임상시험은 이 접근법과 관련된 치료 접근성의 타당성, 독성, 효능 및 잠재적 개선을 정의하는 데 중요합니다.

수술 전 또는 수술 후 설정에서 광범위한 국소 절제와 결합된 방사선 요법은 사지 STS에 대한 국소 제어를 최적화합니다. 수술 전 방사선 치료는 수술 후 방사선 치료에 비해 상처 합병증 발생률은 높지만 섬유화, 림프부종 등 비가역적 후유증 발생률은 낮습니다. 결과적으로 수술 전 방사선 요법은 대부분의 경우 선호되는 접근법입니다. 1.8-2.0에서 CFRT를 사용한 수술 전 방사선 요법 Gy/fx는 5-6주간의 일일 치료를 포함합니다. 일상적인 이동과 직장이나 간병을 떠나는 시간의 부담은 방사선 치료를 사용하는 데 장벽이 될 수 있습니다. National Cancer Database의 최근 분석에 따르면 치료까지의 거리가 멀수록 사지 STS에서 방사선 치료를 받는 데 부정적인 예측 인자가 되는 것으로 나타났습니다. 여성 성별, 고령(>70세), 흑인 인종 및 비상업적 보험 보장과 같은 사회인구학적 요인도 방사선 치료 수령과 부정적인 관련이 있었습니다. 저자들은 방사선 요법이 STS 치료에 충분히 활용되지 않으며 방사선 요법에 대한 접근성에 사회인구학적 불균형이 존재한다고 요약했습니다. 고용량(HV) 육종 센터 내에서 방사선 요법 및 수술을 받는 것은 전반적인 생존율 향상과 관련이 있는 반면, 흑인 인종 및 비대도시 거주자는 이러한 센터 내 치료에 대한 부정적인 예측인자였습니다. 방사선 요법에 대한 접근의 불균형을 해결하기 위해 미국 방사선 종양학 협회 건강 형평성, 다양성 및 포함에 관한 위원회는 새로운 HFRT 일정을 연구할 것을 제안했습니다. 이 전략의 검증으로서 Kalbasi et al. 수술 전 HFRT를 활용하여 HV 육종 센터 내에서 사지 STS 환자의 보유가 3배 증가했습니다. 또한, HFRT와 관련된 시간 및 이동 감소는 특히 임상 시험 장소에서 멀리 떨어진 곳에 거주하는 사람들을 위해 임상 시험 참여에 대한 확립된 장벽을 해결할 수 있습니다. 임상 시험 참여는 농촌 지역에서 특히 낮기 때문에 이러한 인구가 임상 연구에서 과소 대표됩니다. 사우스 캐롤라이나에 기반을 둔 의료 연구원을 대상으로 한 설문 조사에 따르면 시골 거주자는 찾아 임상 시험에 모집하기 어려운 그룹으로 확인되었습니다. 도시 및 농촌 사우스 캐롤라이나 거주자에 대한 설문 조사에서 보고된 임상 시험 참여 의향에는 차이가 없었지만 농촌 거주자는 임상 시험 장소에 대한 접근이 제한적이라고 인식할 가능성이 더 컸습니다. 수술 전 5일 HFRT와 같이 환자가 겪는 경제적 및 물류 부담을 줄이는 암 치료 접근법을 조사하면 사우스캐롤라이나 시골 거주자의 임상 시험 참여가 증가하고 궁극적으로 암 연구에서 이러한 인구 집단을 대표하는 격차를 해결할 수 있습니다.

>2.2 Gy/fx를 사용하는 HFRT는 유방, 전립선 및 직장과 같은 다른 종양 부위에서 CFRT와 동등한 종양학적 결과를 가져왔습니다. STS의 경우, HFRT는 선형-2차 모델이 더 낮은 α/β 비율을 가진 종양에 대해 더 나은 종양 제어를 제공하는 분획당 더 큰 선량을 예측한다는 점에서 방사선 생물학적 이점을 부여할 수 있습니다. 지방육종 및 횡문근육종의 경우 α/β 비율(~4Gy)은 HFRT가 널리 채택된 악성 종양인 유방암 및 전립선암과 유사합니다. 조직학적 변동성은 확실히 존재하지만 대부분의 STS는 α/β 비율이 10 미만으로 추정되어 더 큰 분획 크기에 대한 민감도가 증가했음을 시사합니다.

STS에서 수술 전 HFRT의 임상 결과는 후향적 사례 시리즈, 전향적 기관 등록 및 I-II상 시험에서 보고되었습니다. 이 시리즈에서 종양학적 결과를 비교하는 것은 이기종 임상병리학적 특징, 수술 기술, 샘플 크기 및 방사선 분류 일정으로 인해 방해를 받습니다. 그러나 HFRT 및 CFRT 요법과 관련된 상처 합병증의 국소 제어 및 비율은 요약된 Spalek 및 Rutkowski와 유사하게 나타납니다.

이 연구는 추정 EQD2가 50Gy(α/β 비율=4 기준)이므로 30Gy/5fx 수술 전 요법을 활용하므로 CFRT의 생물학적 효과와 밀접하게 유사할 것으로 예상됩니다. 이 수술 전 5일 HFRT 요법은 UCLA의 제2상 시험에서 연구되었으며 급성 상처 합병증의 2년 비율은 과거 대조군에 비해 유리했습니다.

예측 바이오마커로서 SFRP2의 탐색적 분석:

SFRP2(Secreted Frizzled-Related Protein 2)는 Wnt 신호 전달 경로의 활성화에 관여하는 분비 단백질입니다. Wnt 신호는 정상적인 배아 발달을 조절하지만 이 경로의 이상은 종양 진행과 관련이 있습니다. SFRP2는 내피 세포, 종양 세포 및 T 세포에 영향을 미치는 종양 촉진제입니다. SFRP2는 비표준 Wnt/Ca2 경로의 활성화를 통해 내피 세포에서 혈관신생을 자극하는 것으로 나타났습니다. Wnt/Ca2 경로의 SFRP2 매개 활성화는 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT)의 다운스트림 탈인산화를 초래합니다. 그런 다음 NFAT는 세포질에서 핵으로 이동하여 종양 세포 성장, 생존, 침입 및 혈관신생과 관련된 과정을 중재할 수 있습니다. SFRP2의 억제는 종양 세포에서 NFAT를 불활성화시키고 종양 세포 이동을 방해하는 것으로 나타났습니다. NFAT는 또한 T 세포 활동의 조절에도 관여합니다. SFRP2는 T 세포에서 NFATc3, CD38 및 PD-1 발현을 촉진하는 것으로 나타났으며, 이는 면역치료제 내성 메커니즘입니다. 골육종 모델에서 SFPR2에 대한 단클론 항체는 혈청 SFPR2 수준을 낮추고, 종양 침윤 림프구 및 T 세포에서 CD38 수준을 낮추고, T 세포에서 PD-1 수준을 낮췄습니다.

SFRP2는 STS의 여러 조직학적 아형에서 종양 촉진제로 확인되었습니다. 마우스 혈관 육종 모델에서 SFRP2에 대한 인간화 단일 클론 항체는 단백질의 혈청 수준을 낮추고 종양 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다.

유방암에 걸린 인간에서 혈청 SFRP2 수치는 건강한 대조군에 비해 상승하고 종양 크기 증가, 림프절 전이 존재, TMN 단계 증가 및 증식 마커인 Ki67 증가와 관련이 있습니다.

STS를 가진 인간에서 혈청 SFRP2 발현 수준과 방사선 요법과 같은 치료 개입에 대한 혈청 SFRP2 수준의 반응은 알려져 있지 않습니다. 이 연구는 STS 환자의 발현 수준을 정의하고 SFRP2 발현에 대한 방사선 요법의 효과를 평가하기 위해 수술 전 5일 HFRT 전후의 SFRP2 혈청 수준을 비교합니다. 또한, 종양학적 결과의 조직학적 예측 인자인 종양 섬유화/유리질화 정도와 혈청 SFRP2 수치의 변화의 연관성을 평가하여 호의적인 병리학적 반응에 대한 예측 바이오마커로서의 SFRP2의 가능성을 결정할 것입니다. STS에서 수술 전 예측 바이오마커가 확립되면 잠재적으로 신보강 요법을 강화하는 데 활용될 수 있습니다.