EGFR変異NSCLCからの軟膜髄膜転移に対するAumolertinib併用髄腔内化学療法およびcfDNAプロファイルの動的変化の予後的価値

包含基準:

• 年齢は18歳以上。
• 東部がん組織協力グループ (ECOG) の体力スコアは 0 ～ 3 で、過去 2 週間は悪化しておらず、最低生存期間は 12 週間でした。
• 組織学または細胞診によりNSCLCが確認され、脳脊髄液細胞診が陽性であり、中枢神経系機能および脳画像所見と組み合わせて、髄膜転移を伴うNSCLCと診断された（再発した、または以前の外科的治療後に最初に診断された進行患者を含む; GPAが推奨される肺がんからの髄膜転移の診断におけるグレーディングとタイピング)。
• 腫瘍組織サンプルまたは血液サンプルを検査し、EGFR 感受性変異 (エクソン 19 欠失または L858R を含む、単独または他の EGFR 部位変異と共存) であることを確認しました。 最初の選択肢は、検査のために腫瘍組織を提出することです。腫瘍組織にアクセスできない場合、または被験者が組織生検に適さない場合は、検査のために血液サンプルが送られることがあります。
• 患者は Ommaya カプセルを移植しました。
• 脳脊髄液検査の禁忌を除外するための過去 3 か月以内の臨床症状領域 (脊椎および/または脳) および/または頭部の CT 検査;
• 被験者は、遺伝子検査のために 2 つの脳脊髄液サンプル (治療前と疾患進行後 1 週間以内) を提供することに同意しました。

• 出産可能年齢の女性は、適切な避妊措置を講じる必要があり、スクリーニングおよび試験治療の中止から 3 か月後は母乳育児を行うべきではありません。 「投与開始前に、妊娠検査が陰性であるか、妊娠の危険性がないことを証明するために次の基準のいずれかが満たされていました。

  1. 閉経後とは、50 歳を超えてから少なくとも 12 か月経過した無月経と、すべての外因性ホルモン補充療法の中止と定義されます。
  2. 50 歳未満の女性でも、すべての外因性ホルモン療法を中止した後 12 か月以上無月経があり、黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルが検査室の閉経後の基準値内にある場合、閉経後と見なされることがあります。 .
  3. -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術を含む不可逆的な不妊手術を受けている、両側卵管結紮を除く。
• 男性被験者は、スクリーニングおよび試験治療の中止から 3 か月後にバリア避妊法（コンドームなど）を使用する必要があります。
• 被験者は自発的に参加し、インフォームド コンセント フォームに書面で署名しました。

除外基準:

• 以下のいずれかの治療を受けたことがある：

  1. 治験薬初回投与前4週間以内に大手術（開頭、開胸、開腹など）を受けた。 大手術の定義は、2018年11月1日に施行された「医療技術の臨床応用のための管理措置」で定められたレベル3およびレベル4の手術です。
  2. 治験薬初回投与前7日以内に、強力なCYP3A4阻害剤、誘導剤、またはCYP基質（CYP2C8、CYP2D6など）を使用した。
  3. -皮膚の基底細胞癌および上皮内癌を除く、他の悪性腫瘍を有する被験者。
• 研究治療の開始時に、CTCAE レベル 3 を超える残留毒性があり、以前の治療では緩和できませんでした。
• -臨床的介入を必要とする胸水/腹水があります（胸水のドレナージを必要としない、またはドレナージ後2週間以上安定している患者は登録できます）; -心膜液の存在（2週間以上安定している少量の心膜液はグループに含めることが許可されています）。 抗腫瘍薬の局所使用（胸部灌流など）がドレナージ中に使用され、少なくとも5つの薬物半減期または21日（いずれか短い方）が、登録前の試験治療の最初の投与前に溶出されなければならない場合;
• 被験者は脳脊髄液サンプルまたは臨床情報を提供することを望まない;
• -被験者には脳脊髄液検査の禁忌があります。
• 以前または現在、中枢神経系の原発性悪性腫瘍に苦しんでいる;
• 中枢神経系の自己免疫疾患または炎症性疾患（多発性硬化症、神経サルコイドーシス、慢性真菌性、リケッチア性、または細菌性髄膜炎に限定されない）に苦しんでいる;
• -MRI造影剤ガドリニウムにアレルギーのある被験者、またはMRI検査に耐えられない被験者（心臓ペースメーカーを持っている、体内に金属があるなど）。
• 研究者の判断によると、コントロール不良の高血圧症、活動性出血体質、活動性感染症など、重篤またはコントロール不良の全身疾患がある場合。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
• 臨床的に重度の胃腸機能不全は、薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性があります。たとえば、経口摂取できない、制御不能な吐き気または嘔吐、広範な胃腸切除の既往、未治療の再発性下痢、萎縮性胃炎、長期投与を必要とする未治療の胃疾患です。マスポンプ阻害薬、クローン病、潰瘍性大腸炎など。
• 肝性脳症、肝腎症候群、または肝硬変。

• 以下の心臓検査結果のいずれかを満たす：

  1. 安静時の 3 つの心電図 (ECG) 検査から Fridericia の式によって補正された QT 間隔 (QTcF) の平均値は、>470 ミリ秒です。
  2. 安静時の ECG は、伝導または ECG の形態学的異常を示します (完全な左脚ブロック、第 3 度房室ブロック、第 2 度房室ブロック、PR 間隔 > 250 ミリ秒など)。
  3. 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、原因不明の突然死または QT 間隔延長を引き起こす併用薬など、QTc 延長または不整脈イベントのリスクを高める要因の存在40歳未満の近親者;
  4. -左心室駆出率（LVEF）<50％。

• -骨髄予備能または臓器機能が不十分であり、次の検査室の限界のいずれかに達している（検査室検査および採血前の1週間以内に是正治療を受けていない）：

  1. 絶対好中球数<1.5 × 109 / L；
  2. 血小板数<100 × 109 / L；
  3. ヘモグロビン<90 g/L (<9 g/dL);
  4. 明らかな肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼは正常上限 (ULN) の 3 倍を超えています。肝転移がある場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ>5 × ULN；
  5. 明らかな肝転移がない場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ>3 × ULN; 肝転移がある場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ>5 × ULN;
  6. 明らかな肝転移がない場合、総ビリルビン>1.5 × ULN； またはギルバート症候群（非抱合性高ビリルビン血症）または総ビリルビンが 3 を超える肝転移の存在 × ULN；
  7. -クレアチニン> 1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス<50 mL /分（Cockcroft Gault式を使用して計算）;クレアチニンが 1.5 を超える場合のみ ×
  8. 血清アルブミン（ALB）<28 g/L。
• 全身治療を必要とする活発な真菌、細菌、および/またはウイルス感染症。
• -研究期間中に妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している女性被験者。
• -間質性肺疾患の病歴、薬物誘発性間質性肺疾患の病歴、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠があります。
• -aumolertinibの活性成分または不活性成分に対する過敏症の病歴、またはaumolertinibと類似または同じカテゴリーの化学構造を持つ薬物に対する過敏症の病歴。
• ペメトレキセドにアレルギーがある、または禁忌の患者。
• -重度または制御不能な眼病変（特に重度のドライアイ症候群、角膜結膜炎、重度の露出性角膜炎、または上皮の損傷を増加させる可能性のあるその他の疾患）、医師の判断で、被験者の安全リスクを高める可能性がある;または手術を必要とする、または研究期間中に外科的治療を必要とすることが予想される眼の異常。
• 研究者の判断によると、神経学的または精神的障害（てんかんまたは認知症を含む）の明確な病歴がある、または現在精神障害に苦しんでいるなど、研究手順および要件の順守が不十分である可能性がある被験者。
• 研究者は、被験者の安全を危険にさらしたり、研究の評価を妨げたりする条件、または研究者が登録に適さないと考えるその他の条件があると判断します。