Złożona chemioterapia dooponowa z aumoletynibem w leczeniu przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych z NSCLC z mutacją EGFR i wartość prognostyczna dynamicznych zmian w profilach cfDNA

Kryteria przyjęcia:

• Wiek co najmniej 18 lat.
• Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) uzyskała ocenę sprawności fizycznej od 0 do 3 i nie pogorszyła się w ciągu ostatnich 2 tygodni, przy minimalnym oczekiwanym czasie przeżycia wynoszącym 12 tygodni.
• NSCLC potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym, z dodatnim wynikiem badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego oraz w połączeniu z czynnością ośrodkowego układu nerwowego i wynikami badań obrazowych mózgu, zdiagnozowany jako NSCLC z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych (w tym pacjenci w zaawansowanym stadium, u których doszło do nawrotu choroby lub u których rozpoznanie wstępne było poprzedzone wcześniejszym leczeniem chirurgicznym; GPA jest zalecane w przypadku stopniowanie i typowanie w diagnostyce przerzutów raka płuca do opon mózgowo-rdzeniowych).
• Próbki tkanki guza lub próbki krwi zostały przetestowane i potwierdzone jako mutacje wrażliwe na EGFR (w tym delecja eksonu 19 lub L858R, zarówno same, jak i współistniejące z innymi mutacjami miejsca EGFR). Pierwszym wyborem jest poddanie się badaniu tkanki nowotworowej; Jeśli tkanka guza jest niedostępna lub pacjent nie kwalifikuje się do biopsji tkanki, można wysłać próbkę krwi do badania.
• Pacjent wszczepił kapsułkę Ommaya;
• badanie CT obszarów objawów klinicznych (kręgosłupa i/lub mózgu) i/lub głowy w ciągu ostatnich 3 miesięcy w celu wykluczenia przeciwwskazań do badania płynu mózgowo-rdzeniowego;
• Badani zgodzili się na dostarczenie dwóch próbek płynu mózgowo-rdzeniowego (przed leczeniem iw ciągu tygodnia po progresji choroby) do badań genetycznych;

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne i nie powinny karmić piersią przez trzy miesiące po badaniu przesiewowym i przerwaniu leczenia badanym lekiem. „Przed rozpoczęciem podawania test ciążowy był negatywny lub spełniono jedno z poniższych kryteriów wskazujących na brak ryzyka ciąży:

  1. Postmenopauza jest zdefiniowana jako brak miesiączki co najmniej 12 miesięcy po przekroczeniu 50 roku życia i zaprzestanie stosowania wszystkich egzogennych hormonalnych terapii zastępczych.
  2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można również uznać za pomenopauzalne, jeśli brak miesiączki utrzymuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, a ich poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w laboratoryjnych wartościach referencyjnych po menopauzie .
  3. Przeszli nieodwracalną operację sterylizacji, w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, z wyjątkiem obustronnego podwiązania jajowodów.
• Mężczyźni powinni stosować antykoncepcję mechaniczną (tj. prezerwatywy) trzy miesiące po badaniu przesiewowym i przerwaniu leczenia w ramach badania.
• Pacjent dobrowolnie uczestniczył i podpisał formularz świadomej zgody na piśmie.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymałeś którykolwiek z następujących zabiegów:

  1. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku pacjent przeszedł poważną operację (taką jak kraniotomia, torakotomia lub laparotomia). Definicja poważnej operacji chirurgicznej odnosi się do operacji Poziomu 3 i Poziomu 4 określonych w „Środkach zarządzania dla klinicznego zastosowania technologii medycznej” wprowadzonych 1 listopada 2018 r.;
  2. W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku stosowano silny inhibitor, induktor lub substrat CYP3A4 (CYP2C8, CYP2D6 itp.).
  3. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi, z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ.
• Na początku badanego leczenia występowała resztkowa toksyczność większa niż poziom 3 CTCAE, której nie można było złagodzić po poprzednim leczeniu.
• Występują wysięki opłucnowe/wysięki otrzewnowe wymagające interwencji klinicznej (pacjentów, którzy nie wymagają drenażu wysięku lub którzy są stabilni przez 2 tygodnie lub dłużej po drenażu, można włączyć); Obecność wysięku osierdziowego (niewielkie ilości wysięku osierdziowego, które są stabilne przez 2 tygodnie lub dłużej, można zaliczyć do grupy). Jeśli podczas drenażu stosuje się miejscowo (takie jak perfuzja klatki piersiowej) leki przeciwnowotworowe, a przed pierwszym podaniem badanego leku przed włączeniem należy usunąć co najmniej 5 okresów półtrwania leku lub 21 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy);
• Pacjenci nie chcą dostarczać próbek płynu mózgowo-rdzeniowego ani informacji klinicznych;
• Pacjenci mają przeciwwskazania do badania płynu mózgowo-rdzeniowego;
• cierpiących w przeszłości lub obecnie na pierwotne nowotwory złośliwe ośrodkowego układu nerwowego;
• cierpiących na choroby autoimmunologiczne lub zapalne ośrodkowego układu nerwowego (nie ograniczające się do stwardnienia rozsianego, neurosarkoidozy, przewlekłego grzybiczego, riketsjowego lub bakteryjnego zapalenia opon mózgowych);
• Osoby uczulone na środek kontrastowy MRI gadolin lub osoby, które nie tolerują badania MRI (np. z rozrusznikiem serca, metalem w ciele itp.).
• W ocenie badacza występują poważne lub źle kontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, czynna konstytucja krwotoczna czy aktywna infekcja. Nie ma potrzeby badań przesiewowych w kierunku chorób przewlekłych.
• Klinicznie ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków, takie jak niezdolność do przyjmowania doustnego, niekontrolowane nudności lub wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, nieleczona nawracająca biegunka, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nieleczone choroby żołądka wymagające długotrwałego podawania inhibitorów pompy masy, choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i tak dalej.
• Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby.

• Spełniają którykolwiek z poniższych wyników badania kardiologicznego:

  1. Średnia wartość odstępu QT (QTcF) skorygowana wzorem Fridericia z trzech spoczynkowych badań elektrokardiogramu (EKG) wynosi >470 ms;
  2. spoczynkowe EKG wskazuje na nieprawidłowości przewodzenia lub morfologiczne EKG (takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy 3. stopnia, blok przedsionkowo-komorowy 2. stopnia, odstęp PR >250 ms);
  3. Obecność jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub współistniejące leki powodujące niewyjaśnioną nagłą śmierć lub wydłużające odstęp QT u członków najbliższej rodziny poniżej 40 roku życia;
  4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)<50%.

• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, osiągająca którykolwiek z poniższych limitów laboratoryjnych (brak leczenia korygującego w ciągu 1 tygodnia przed badaniem laboratoryjnym i pobraniem krwi):

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów <1,5 × 109 / L;
  2. Liczba płytek <100 × 109 / l;
  3. Hemoglobina<90 g/l (<9 g/dl);
  4. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa jest >3 razy wyższa niż górna granica normy (GGN); Jeśli występują przerzuty do wątroby, aminotransferaza alaninowa >5 × GGN;
  5. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa >3 × GGN; Jeśli występują przerzuty do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa>5 × GGN;
  6. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita > 1,5 × ULN； Lub obecność zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × ULN；
  7. kreatynina >1,5 × GGN i klirens kreatyniny <50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Tylko gdy kreatynina >1,5 × Konieczne jest jedynie potwierdzenie klirensu kreatyniny przy GGN;
  8. Albumina surowicy (ALB) <28 g/L.
• Aktywne zakażenia grzybicze, bakteryjne i/lub wirusowe wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w okresie badania.
• Mieć w wywiadzie śródmiąższową chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc wywołaną lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
• Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik aumoletynibu lub na leki o strukturze chemicznej podobnej do aumoletynibu lub należące do tej samej kategorii.
• Pacjenci uczuleni na pemetreksed lub przeciwwskazani do jego stosowania.
• Wszelkie poważne lub niekontrolowane zmiany oczne (zwłaszcza ciężki zespół suchego oka, suche zapalenie spojówek rogówki, ciężkie ekspozycyjne zapalenie rogówki lub inne choroby, które mogą zwiększać uszkodzenie nabłonka), które w ocenie lekarza mogą zwiększać ryzyko bezpieczeństwa pacjenta; Lub nieprawidłowości oka, które wymagają operacji lub oczekuje się, że będą wymagać leczenia chirurgicznego w okresie badania.
• Osoby, które według oceny badacza mogą wykazywać słabe przestrzeganie procedur i wymagań badawczych, takie jak osoby z wyraźnym wywiadem dotyczącym zaburzeń neurologicznych lub psychicznych (w tym epilepsji lub demencji) lub obecnie cierpiące na zaburzenia psychiczne.
• Badacz stwierdzi, że istnieją jakiekolwiek warunki, które zagrażają bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócają ocenę badania, lub inne warunki, które zdaniem badacza nie są odpowiednie do włączenia.