Aumolertinib kombineret intrathekal kemoterapi for leptomeningeal metastase fra EGFR-muteret NSCLC og prognostisk værdi af dynamiske ændringer i cfDNA-profiler

Inklusionskriterier:

• Alder mindst 18 år.
• Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) havde en fysisk konditionsscore på 0 til 3 og var ikke blevet forværret i de foregående 2 uger med en forventet minimum overlevelse på 12 uger.
• NSCLC bekræftet af histologi eller cytologi, positiv cerebrospinalvæskecytologi og kombineret med centralnervesystemets funktion og hjernebilleddiagnostiske fund, diagnosticeret som NSCLC med meningeal metastase (inklusive fremskredne patienter, som havde fået tilbagefald eller oprindeligt blev diagnosticeret efter tidligere kirurgisk behandling; GPA anbefales for klassificering og typning i diagnosticering af meningeal metastase fra lungekræft).
• Tumorvævsprøver eller blodprøver blev testet og bekræftet som EGFR-følsomme mutationer (herunder exon 19-deletion eller L858R, både alene eller sameksisterende med andre EGFR-stedmutationer). Det første valg er at indsende tumorvæv til undersøgelse; Hvis tumorvævet er utilgængeligt, eller forsøgspersonen ikke er berettiget til vævsbiopsi, kan en blodprøve sendes til undersøgelse.
• Patienten har implanteret en Ommaya-kapsel;
• CT-undersøgelse af kliniske symptomområder (rygsøjle og/eller hjerne) og/eller hoved inden for de seneste 3 måneder for at udelukke kontraindikationer til cerebrospinalvæskeundersøgelse;
• Forsøgspersonerne blev enige om at give to cerebrospinalvæskeprøver (før behandling og inden for en uge efter sygdomsprogression) til genetisk testning;

• Kvinder i den fødedygtige alder skal tage passende præventionsforanstaltninger og bør ikke amme tre måneder efter screening og seponering af undersøgelsesbehandling. "Før indgivelsen påbegyndtes, var graviditetstesten negativ, eller et af følgende kriterier var opfyldt for at påvise, at der ikke var nogen risiko for graviditet:

  1. Postmenopause er defineret som amenoré mindst 12 måneder efter alder over 50 år og ophør af al eksogen hormonsubstitutionsbehandling.
  2. Kvinder yngre end 50 år kan også betragtes som postmenopausale, hvis de har amenoré i 12 måneder eller mere efter at have stoppet al eksogen hormonbehandling, og deres niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) ligger inden for laboratoriets postmenopausale referenceværdier .
  3. Har gennemgået en irreversibel steriliseringskirurgi, herunder hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral salpingektomi, undtagen bilateral tubal ligering.
• Mandlige forsøgspersoner bør bruge barriereprævention (dvs. kondomer) tre måneder efter screening og afbrydelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen deltog frivilligt og underskrev en skriftlig samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger:

  1. Inden for 4 uger før den første administration af forsøgslægemidlet havde forsøgspersonen gennemgået større operationer (såsom kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi). Definitionen af ​​større kirurgisk operation refererer til niveau 3 og niveau 4 kirurgi specificeret i "Management Measures for Clinical Application of Medical Technology" implementeret den 1. november 2018;
  2. Inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet blev en stærk CYP3A4-hæmmer, inducer eller CYP-substrat (CYP2C8, CYP2D6 osv.) anvendt.
  3. Personer med andre maligne tumorer, undtagen basalcellekarcinom i huden og carcinom in situ.
• Ved begyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen var der en resterende toksicitet større end CTCAE niveau 3, som ikke kunne lindres fra tidligere behandling.
• Der er pleural effusion/peritoneal effusion, der kræver klinisk intervention (patienter, der ikke kræver dræning af effusionen, eller som har været stabile i 2 uger eller mere efter dræning kan tilmeldes); Tilstedeværelse af perikardiel effusion (små mængder perikardiel effusion, der er stabile i 2 uger eller mere, tillades inkluderet i gruppen). Hvis lokal brug (såsom thoraxperfusion) af antitumorlægemidler anvendes under dræning, og mindst 5 lægemiddelhalveringstider eller 21 dage (alt efter hvad der er kortest) skal elueres før den første administration af undersøgelsesbehandlingen før indskrivning;
• Forsøgspersoner er uvillige til at give cerebrospinalvæskeprøver eller klinisk information;
• Forsøgspersoner har kontraindikationer for cerebrospinalvæskeundersøgelse;
• Tidligere eller i øjeblikket lider af primære maligne tumorer i centralnervesystemet;
• Lider af autoimmune eller inflammatoriske sygdomme i centralnervesystemet (ikke begrænset til multipel sklerose, neurosarkoidose, kronisk svampe-, rickettsial eller bakteriel meningitis);
• Forsøgspersoner, der er allergiske over for MR-kontrastmidlet gadolinium, eller som ikke kan tåle MR-undersøgelse (såsom at have en pacemaker, at have metal i kroppen osv.).
• Ifølge forskerens vurdering er der nogen alvorlige eller dårligt kontrollerede systemiske sygdomme, såsom dårligt kontrolleret hypertension, aktiv hæmoragisk konstitution eller aktiv infektion. Der er ingen grund til at screene for kroniske sygdomme.
• Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunktion kan påvirke indtagelse, transport eller absorption af lægemidler, såsom manglende evne til at tage oralt, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, en historie med omfattende gastrointestinal resektion, ubehandlet tilbagevendende diarré, atrofisk gastritis, ubehandlet mavesygdom, der kræver langvarig administration af massepumpehæmmere, Crohns sygdom, colitis ulcerosa og så videre.
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirrhose.

• Mød et af følgende resultater af hjerteundersøgelser:

  1. Middelværdien af ​​QT-intervallet (QTcF) korrigeret med Fridericias formel fra tre elektrokardiogram (EKG) undersøgelser i hvile er>470 msek;
  2. hvile-EKG indikerer lednings- eller EKG-morfologiske abnormiteter (såsom komplet venstre grenblok, 3. grads atrioventrikulær blokering, 2. grads atrioventrikulær blokering og PR-interval >250 msek);
  3. Tilstedeværelsen af ​​faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, en familiehistorie med langt QT-syndrom eller anden samtidig medicin, der forårsager uforklarlig pludselig død eller forlænger QT-intervallet hos nærmeste familiemedlemmer under 40 år;
  4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF)<50%.

• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, når nogen af ​​følgende laboratoriegrænser (ingen korrigerende behandling inden for 1 uge før laboratorieundersøgelse og blodprøvetagning):

  1. Absolut neutrofiltal <1,5 × 109 / L；
  2. Blodpladeantal <100 × 109 / L；
  3. Hæmoglobin<90 g/l (<9 g/dL);
  4. Hvis der ikke er nogen klar levermetastase, er alaninaminotransferase>3 gange den øvre normalgrænse (ULN); Hvis der er levermetastaser, alaninaminotransferase>5 × ULN；
  5. Hvis der ikke er nogen klar levermetastase, aspartataminotransferase>3 × ULN; Hvis der er levermetastase, aspartataminotransferase>5 × ULN;
  6. Hvis der ikke er tydelig levermetastase, total bilirubin>1,5 × ULN； Eller tilstedeværelse af Gilbert syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastase med total bilirubin > 3 × ULN;
  7. Kreatinin>1,5 × ULN og kreatininclearance <50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen); Kun når kreatinin>1,5 × Det er kun nødvendigt at bekræfte kreatininclearance rate ved ULN;
  8. Serumalbumin (ALB)<28 g/L.
• Aktive svampe-, bakterie- og/eller virusinfektioner, der kræver systemisk behandling.
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsesperioden.
• Har en historie med interstitiel lungesygdom, en historie med lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, en historie med strålingslungebetændelse, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• En historie med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv komponent af aumolertinib eller over for lægemidler med en kemisk struktur, der ligner eller er i samme kategori som aumolertinib.
• Patienter, der er allergiske over for eller kontraindiceret over for pemetrexed.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret øjenlæsioner (især alvorligt øjentørresyndrom, tør hornhindebetændelse, alvorlig eksponeringskeratitis eller andre sygdomme, der kan øge epitelskader), som efter en læges vurdering kan øge patientens sikkerhedsrisiko; Eller øjenabnormiteter, der kræver operation eller forventes at kræve kirurgisk behandling i løbet af undersøgelsesperioden.
• Forsøgspersoner, der ifølge efterforskerens vurdering kan have dårlig overholdelse af forskningsprocedurerne og -kravene, såsom at have en klar historie med neurologiske eller psykiske lidelser (herunder epilepsi eller demens), eller i øjeblikket lider af psykiske lidelser.
• Investigator fastslår, at der er forhold, der bringer forsøgspersonens sikkerhed i fare eller forstyrrer evalueringen af ​​undersøgelsen, eller andre forhold, som forskeren mener ikke er egnede til at blive tilmeldt.