Quimioterapia intratecal combinada com aumolertinibe para metástase leptomeníngea de NSCLC com mutação EGFR e valor prognóstico de alterações dinâmicas em perfis cfDNA

Critério de inclusão:

• Idade mínima de 18 anos.
• O Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) teve uma pontuação de aptidão física de 0 a 3 e não piorou nas 2 semanas anteriores, com uma sobrevida mínima esperada de 12 semanas.
• NSCLC confirmado por histologia ou citologia, citologia positiva do líquido cefalorraquidiano e combinado com função do sistema nervoso central e achados de imagem cerebral, diagnosticado como NSCLC com metástase meníngea (incluindo pacientes avançados que tiveram recaída ou foram inicialmente diagnosticados após tratamento cirúrgico anterior; GPA é recomendado para classificação e tipagem no diagnóstico de metástase meníngea de câncer de pulmão).
• Amostras de tecido tumoral ou amostras de sangue foram testadas e confirmadas como mutações sensíveis ao EGFR (incluindo deleção do exon 19 ou L858R, isoladamente ou coexistindo com outras mutações no local do EGFR). A primeira opção é submeter o tecido tumoral para exame; Se o tecido do tumor estiver inacessível ou o sujeito não for elegível para biópsia de tecido, uma amostra de sangue pode ser enviada para exame.
• O paciente implantou uma cápsula Ommaya;
• Exame de TC de áreas com sintomas clínicos (coluna e/ou cérebro) e/ou cabeça nos últimos 3 meses para descartar contraindicações ao exame do líquido cefalorraquidiano;
• Os indivíduos concordaram em fornecer duas amostras de líquido cefalorraquidiano (antes do tratamento e dentro de uma semana após a progressão da doença) para testes genéticos;

• Mulheres em idade reprodutiva precisam tomar medidas contraceptivas apropriadas e não devem amamentar três meses após a triagem e descontinuação do tratamento do estudo. "Antes de iniciar a administração, o teste de gravidez foi negativo ou um dos seguintes critérios foi preenchido para demonstrar que não havia risco de gravidez:

  1. A pós-menopausa é definida como amenorreia pelo menos 12 meses após a idade superior a 50 anos e a cessação de todas as terapias de reposição hormonal exógena.
  2. Mulheres com menos de 50 anos de idade também podem ser consideradas pós-menopáusicas se apresentarem amenorréia por 12 meses ou mais após a interrupção de toda a terapia hormonal exógena, e seus níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) estiverem dentro dos valores laboratoriais de referência pós-menopausa .
  3. Foram submetidos a cirurgia de esterilização irreversível, incluindo histerectomia, ovariectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, exceto para ligadura bilateral das trompas.
• Indivíduos do sexo masculino devem usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) três meses após a triagem e descontinuação do tratamento do estudo.
• O sujeito participou voluntariamente e assinou um termo de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Recebeu algum dos seguintes tratamentos:

  1. Dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento experimental, o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte (como craniotomia, toracotomia ou laparotomia). A definição de cirurgia cirúrgica de grande porte refere-se à cirurgia de Nível 3 e Nível 4 especificada nas "Medidas de Gestão para Aplicação Clínica de Tecnologia Médica" implementadas em 1º de novembro de 2018;
  2. Dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, um forte inibidor CYP3A4, indutor ou substrato CYP (CYP2C8, CYP2D6, etc.) foi usado.
  3. Indivíduos com outros tumores malignos, excluindo carcinoma basocelular da pele e carcinoma in situ.
• No início do tratamento do estudo, havia uma toxicidade residual maior que CTCAE nível 3 que não pôde ser aliviada com o tratamento anterior.
• Há derrame pleural/derrame peritoneal que requer intervenção clínica (podem ser inscritos pacientes que não necessitem de drenagem do derrame ou que estejam estáveis ​​por 2 semanas ou mais após a drenagem); Presença de derrame pericárdico (pequenas quantidades de derrame pericárdico estáveis ​​por 2 semanas ou mais podem ser incluídas no grupo). Se o uso local (como perfusão torácica) de drogas antitumorais for usado durante a drenagem, e pelo menos 5 meias-vidas da droga ou 21 dias (o que for mais curto) devem ser eluídos antes da primeira administração do tratamento do estudo antes da inscrição;
• Os indivíduos não estão dispostos a fornecer amostras de líquido cefalorraquidiano ou informações clínicas;
• Os indivíduos têm contra-indicações para o exame do líquido cefalorraquidiano;
• Sofrendo anteriormente ou atualmente de tumores malignos primários do sistema nervoso central;
• Sofrendo de doenças autoimunes ou inflamatórias do sistema nervoso central (não limitadas a esclerose múltipla, neurossarcoidose, meningite crônica fúngica, rickettsial ou bacteriana);
• Indivíduos que são alérgicos ao gadolínio como agente de contraste para RM ou que não toleram o exame de RM (como portadores de marca-passo cardíaco, presença de metal no corpo, etc.).
• Segundo o julgamento do pesquisador, existem quaisquer doenças sistêmicas graves ou mal controladas, como hipertensão mal controlada, constituição hemorrágica ativa ou infecção ativa. Não há necessidade de rastrear doenças crônicas.
• Disfunção gastrointestinal clinicamente grave pode afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos, como incapacidade de tomar por via oral, náuseas ou vômitos incontroláveis, história de extensa ressecção gastrointestinal, diarreia recorrente não tratada, gastrite atrófica, doenças estomacais não tratadas que requerem administração a longo prazo de inibidores de bomba de massa, doença de Crohn, colite ulcerosa e assim por diante.
• Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose.

• Conheça qualquer um dos seguintes resultados de exames cardíacos:

  1. O valor médio do intervalo QT (QTcF) corrigido pela fórmula de Fridericia de três exames de eletrocardiograma (ECG) em repouso é >470 ms;
  2. ECG em repouso indica anormalidades morfológicas de condução ou ECG (como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de 3º grau, bloqueio atrioventricular de 2º grau e intervalo PR>250 ms);
  3. A presença de quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou eventos de arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou qualquer medicamento concomitante que cause morte súbita inexplicada ou prolongue o intervalo QT em familiares imediatos com menos de 40 anos;
  4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.

• Reserva insuficiente de medula óssea ou função de órgão, atingindo qualquer um dos seguintes limites laboratoriais (sem tratamento corretivo dentro de 1 semana antes do exame laboratorial e coleta de sangue):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 109 / L;
  2. Contagem de plaquetas <100 × 109 / L；
  3. Hemoglobina<90 g/L (<9 g/dL);
  4. Se não houver metástase hepática clara, a alanina aminotransferase é >3 vezes o limite superior normal (LSN); Se houver metástase hepática, alanina aminotransferase >5 × LSN;
  5. Se não houver metástase hepática clara, aspartato aminotransferase > 3 × LSN; Se houver metástase hepática, aspartato aminotransferase > 5 × LSN;
  6. Se não houver metástase hepática clara, bilirrubina total >1,5 × LSN； Ou presença de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástase hepática com bilirrubina total >3 × LSN；
  7. Creatinina >1,5 × LSN e depuração de creatinina <50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft Gault); Somente quando creatinina >1,5 × Só é necessário confirmar a taxa de depuração de creatinina no LSN;
  8. Albumina sérica (ALB) <28 g/L.
• Infecções fúngicas, bacterianas e/ou virais ativas que requerem tratamento sistêmico.
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo.
• Tem história de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial induzida por drogas, história de pneumonia por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• História de hipersensibilidade a qualquer componente ativo ou inativo de aumolertinibe, ou a drogas com estrutura química semelhante ou da mesma categoria do aumolertinibe.
• Pacientes alérgicos ou contraindicados ao pemetrexed.
• Quaisquer lesões oculares graves ou descontroladas (especialmente síndrome do olho seco grave, conjuntivite seca da córnea, ceratite de exposição grave ou outras doenças que possam aumentar o dano epitelial) que, na opinião de um médico, possam aumentar o risco de segurança do indivíduo; Ou anormalidades oculares que exijam cirurgia ou que exijam tratamento cirúrgico durante o período do estudo.
• Indivíduos que, de acordo com o julgamento do investigador, podem não cumprir os procedimentos e requisitos da pesquisa, como ter um histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais (incluindo epilepsia ou demência) ou sofrer atualmente de distúrbios mentais.
• O investigador determina que existem quaisquer condições que coloquem em risco a segurança do sujeito ou interfiram na avaliação do estudo, ou outras condições que o pesquisador acredite não serem adequadas para inscrição.