Aumolertinib chemioterapia intratecale combinata per metastasi leptomeningee da NSCLC mutato con EGFR e valore prognostico dei cambiamenti dinamici nei profili cfDNA

Criterio di inclusione:

• Età almeno 18 anni.
• L'Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) aveva un punteggio di idoneità fisica compreso tra 0 e 3 e non era peggiorato nelle 2 settimane precedenti, con una sopravvivenza minima prevista di 12 settimane.
• NSCLC confermato da istologia o citologia, citologia positiva del liquido cerebrospinale e combinato con funzionalità del sistema nervoso centrale e risultati di imaging cerebrale, diagnosticato come NSCLC con metastasi meningee (compresi i pazienti avanzati che hanno avuto una recidiva o sono stati inizialmente diagnosticati dopo un precedente trattamento chirurgico; GPA è raccomandato per grading e tipizzazione nella diagnosi di metastasi meningee da carcinoma polmonare).
• Campioni di tessuto tumorale o campioni di sangue sono stati testati e confermati come mutazioni sensibili all'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 o L858R, sia da sola che coesistente con altre mutazioni del sito dell'EGFR). La prima scelta è sottoporre il tessuto tumorale all'esame; Se il tessuto tumorale è inaccessibile o il soggetto non è idoneo per la biopsia tissutale, può essere inviato un campione di sangue per l'esame.
• Il paziente ha impiantato una capsula Ommaya;
• Esame TC delle aree dei sintomi clinici (colonna vertebrale e/o cervello) e/o della testa negli ultimi 3 mesi per escludere controindicazioni all'esame del liquido cerebrospinale;
• I soggetti hanno accettato di fornire due campioni di liquido cerebrospinale (prima del trattamento ed entro una settimana dalla progressione della malattia) per i test genetici;

• Le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive e non devono allattare al seno tre mesi dopo lo screening e l'interruzione del trattamento in studio. "Prima di iniziare la somministrazione, il test di gravidanza era negativo, oppure era soddisfatto uno dei seguenti criteri per dimostrare che non vi era alcun rischio di gravidanza:

  1. La postmenopausa è definita come amenorrea almeno 12 mesi dopo un'età superiore a 50 anni e cessazione di tutte le terapie ormonali sostitutive esogene.
  2. Le donne di età inferiore ai 50 anni possono anche essere considerate in postmenopausa se hanno amenorrea per 12 mesi o più dopo aver interrotto tutta la terapia ormonale esogena e i loro livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH) rientrano nei valori di riferimento postmenopausali di laboratorio .
  3. Hanno subito un intervento chirurgico di sterilizzazione irreversibile, inclusa l'isterectomia, l'ovariectomia bilaterale o la salpingectomia bilaterale, ad eccezione della legatura delle tube bilaterale.
• I soggetti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) tre mesi dopo lo screening e l'interruzione del trattamento in studio.
• Il soggetto ha partecipato volontariamente e firmato un modulo di consenso informato per iscritto.

Criteri di esclusione:

• Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

  1. Entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale, il soggetto era stato sottoposto a intervento chirurgico importante (come craniotomia, toracotomia o laparotomia). La definizione di chirurgia chirurgica maggiore si riferisce alla chirurgia di Livello 3 e Livello 4 specificata nelle "Misure di gestione per l'applicazione clinica della tecnologia medica" implementate il 1 novembre 2018;
  2. Entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, è stato utilizzato un forte inibitore del CYP3A4, induttore o substrato del CYP (CYP2C8, CYP2D6, ecc.).
  3. Soggetti con altri tumori maligni, escluso carcinoma a cellule basali della pelle e carcinoma in situ.
• All'inizio del trattamento in studio, era presente una tossicità residua superiore al livello 3 CTCAE che non poteva essere alleviata dal trattamento precedente.
• Sono presenti versamento pleurico/versamento peritoneale che richiedono un intervento clinico (possono essere arruolati pazienti che non richiedono il drenaggio del versamento o che sono rimasti stabili per 2 settimane o più dopo il drenaggio); Presenza di versamento pericardico (piccole quantità di versamento pericardico stabili per 2 settimane o più possono essere incluse nel gruppo). Se durante il drenaggio viene utilizzato l'uso locale (come la perfusione toracica) di farmaci antitumorali e devono essere eluite almeno 5 emivite del farmaco o 21 giorni (qualunque sia il più breve) prima della prima somministrazione del trattamento in studio prima dell'arruolamento;
• I soggetti non sono disposti a fornire campioni di liquido cerebrospinale o informazioni cliniche;
• I soggetti hanno controindicazioni per l'esame del liquido cerebrospinale;
• Precedentemente o attualmente affetti da tumori maligni primari del sistema nervoso centrale;
• Soffre di malattie autoimmuni o infiammatorie del sistema nervoso centrale (non limitate a sclerosi multipla, neurosarcoidosi, meningite cronica fungina, rickettsiana o batterica);
• Soggetti che sono allergici all'agente di contrasto MRI gadolinio o che non possono tollerare l'esame MRI (come avere un pacemaker cardiaco, avere metallo nel loro corpo, ecc.).
• Secondo il giudizio del ricercatore, esistono malattie sistemiche gravi o scarsamente controllate, come ipertensione scarsamente controllata, costituzione emorragica attiva o infezione attiva. Non è necessario eseguire lo screening per le malattie croniche.
• Una disfunzione gastrointestinale clinicamente grave può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento di farmaci, come l'incapacità di assumere per via orale, nausea o vomito incontrollabili, una storia di resezione gastrointestinale estesa, diarrea ricorrente non trattata, gastrite atrofica, malattie dello stomaco non trattate che richiedono una somministrazione a lungo termine di inibitori della pompa di massa, morbo di Crohn, colite ulcerosa e così via.
• Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi.

• Soddisfare uno dei seguenti risultati dell'esame cardiaco:

  1. Il valore medio dell'intervallo QT (QTcF) corretto con la formula di Fridericia da tre esami elettrocardiografici (ECG) a riposo è >470 msec;
  2. l'ECG a riposo indica anomalie morfologiche della conduzione o dell'ECG (come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di 3° grado, blocco atrioventricolare di 2° grado e intervallo PR>250 msec);
  3. La presenza di fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, una storia familiare di sindrome del QT lungo o qualsiasi farmaco concomitante che causa morte improvvisa inspiegabile o prolunga l'intervallo QT nei familiari stretti di età inferiore ai 40 anni;
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.

• Riserva di midollo osseo o funzione d'organo insufficiente, che raggiunge uno dei seguenti limiti di laboratorio (nessun trattamento correttivo entro 1 settimana prima dell'esame di laboratorio e del prelievo di sangue):

  1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5 × 109 / L；
  2. Conta piastrinica <100 × 109 / L；
  3. Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
  4. Se non c'è una chiara metastasi epatica, l'alanina aminotransferasi è > 3 volte il limite superiore normale (ULN); Se sono presenti metastasi epatiche, alanina aminotransferasi>5 × ULN；
  5. Se non c'è metastasi epatica chiara, aspartato aminotransferasi > 3 × ULN; Se c'è metastasi epatica, aspartato aminotransferasi > 5 × ULN;
  6. In assenza di metastasi epatiche evidenti, bilirubina totale > 1,5 × ULN； O presenza di sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche con bilirubina totale >3 × ULN；
  7. Creatinina>1,5 × ULN e clearance della creatinina<50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft Gault); Solo quando creatinina>1,5 × È necessario solo confermare il tasso di clearance della creatinina all'ULN;
  8. Albumina sierica (ALB)<28 g/L.
• Infezioni fungine, batteriche e/o virali attive che richiedono un trattamento sistemico.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
• Avere una storia di malattia polmonare interstiziale, una storia di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, una storia di polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente attivo o inattivo di aumolertinib o a farmaci con una struttura chimica simile o nella stessa categoria di aumolertinib.
• Pazienti allergici o controindicati al pemetrexed.
• Qualsiasi lesione oculare grave o incontrollata (soprattutto sindrome dell'occhio secco grave, congiuntivite corneale secca, cheratite da esposizione grave o altre malattie che possono aumentare il danno epiteliale) che, a giudizio di un medico, può aumentare il rischio per la sicurezza del soggetto; O anomalie oculari che richiedono un intervento chirurgico o che dovrebbero richiedere un trattamento chirurgico durante il periodo di studio.
• Soggetti che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono avere una scarsa conformità con le procedure e i requisiti della ricerca, come avere una chiara storia di disturbi neurologici o mentali (inclusa l'epilessia o la demenza) o attualmente affetti da disturbi mentali.
• Il ricercatore determina che ci sono condizioni che mettono in pericolo la sicurezza del soggetto o interferiscono con la valutazione dello studio, o altre condizioni che il ricercatore ritiene non adatte per l'arruolamento.