Quimioterapia intratecal combinada con aumolertinib para la metástasis leptomeníngea de NSCLC con mutación en EGFR y valor pronóstico de los cambios dinámicos en los perfiles de cfDNA

Criterios de inclusión:

• Edad mínima de 18 años.
• El Grupo de Colaboración de la Organización del Cáncer del Este (ECOG) tenía una puntuación de aptitud física de 0 a 3 y no había empeorado en las 2 semanas anteriores, con una supervivencia mínima esperada de 12 semanas.
• NSCLC confirmado por histología o citología, citología de líquido cefalorraquídeo positiva y combinado con la función del sistema nervioso central y hallazgos de imágenes cerebrales, diagnosticado como NSCLC con metástasis meníngea (incluidos los pacientes avanzados que habían recaído o fueron diagnosticados inicialmente después de un tratamiento quirúrgico previo; se recomienda GPA para clasificación y tipificación en el diagnóstico de metástasis meníngea del cáncer de pulmón).
• Las muestras de tejido tumoral o las muestras de sangre se analizaron y confirmaron como mutaciones sensibles al EGFR (incluida la deleción del exón 19 o L858R, tanto solas como coexistentes con otras mutaciones en el sitio del EGFR). La primera opción es enviar tejido tumoral para su examen; Si el tejido tumoral es inaccesible o el sujeto no es elegible para una biopsia de tejido, se puede enviar una muestra de sangre para su examen.
• El paciente tiene implantada una cápsula de Ommaya;
• Examen de TC de áreas de síntomas clínicos (columna vertebral y/o cerebro) y/o cabeza en los últimos 3 meses para descartar contraindicaciones para el examen de líquido cefalorraquídeo;
• Los sujetos acordaron proporcionar dos muestras de líquido cefalorraquídeo (antes del tratamiento y dentro de una semana después de la progresión de la enfermedad) para pruebas genéticas;

• Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas y no deben amamantar tres meses después de la selección y la interrupción del tratamiento del estudio. “Antes de iniciar la administración, la prueba de embarazo resultó negativa, o se cumplió uno de los siguientes criterios para demostrar que no había riesgo de embarazo:

  1. La posmenopausia se define como la amenorrea al menos 12 meses después de la edad mayor de 50 años y el cese de toda terapia de reemplazo hormonal exógena.
  2. Las mujeres menores de 50 años también pueden considerarse posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses o más después de suspender toda la terapia hormonal exógena, y sus niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) están dentro de los valores de referencia posmenopáusicos de laboratorio. .
  3. Se han sometido a una cirugía de esterilización irreversible, incluida la histerectomía, la ovariectomía bilateral o la salpingectomía bilateral, excepto la ligadura de trompas bilateral.
• Los sujetos masculinos deben usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) tres meses después de la selección y la interrupción del tratamiento del estudio.
• El sujeto participó voluntariamente y firmó un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Haber recibido alguno de los siguientes tratamientos:

  1. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco en investigación, el sujeto se había sometido a una cirugía mayor (como craneotomía, toracotomía o laparotomía). La definición de cirugía quirúrgica mayor se refiere a la cirugía de Nivel 3 y Nivel 4 especificada en las "Medidas de Gestión para la Aplicación Clínica de Tecnología Médica" implementadas el 1 de noviembre de 2018;
  2. Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, se utilizó un inhibidor, inductor o sustrato de CYP (CYP2C8, CYP2D6, etc.) potente de CYP3A4.
  3. Sujetos con otros tumores malignos, excluyendo el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma in situ.
• Al comienzo del tratamiento del estudio, hubo una toxicidad residual superior al nivel 3 de CTCAE que no pudo aliviarse con el tratamiento anterior.
• Hay derrame pleural/derrame peritoneal que requieren intervención clínica (se pueden inscribir pacientes que no requieren drenaje del derrame o que han estado estables durante 2 semanas o más después del drenaje); Presencia de derrame pericárdico (se permite incluir en el grupo pequeñas cantidades de derrame pericárdico que son estables durante 2 semanas o más). Si se utiliza el uso local (como la perfusión torácica) de fármacos antitumorales durante el drenaje, y se deben eluir al menos 5 semividas del fármaco o 21 días (lo que sea más corto) antes de la primera administración del tratamiento del estudio antes de la inscripción;
• Los sujetos no están dispuestos a proporcionar muestras de líquido cefalorraquídeo o información clínica;
• Los sujetos tienen contraindicaciones para el examen del líquido cefalorraquídeo;
• Previamente o padeciendo actualmente de tumores malignos primarios del sistema nervioso central;
• Padecer enfermedades autoinmunes o inflamatorias del sistema nervioso central (sin limitarse a esclerosis múltiple, neurosarcoidosis, meningitis fúngica crónica, rickettsial o bacteriana);
• Sujetos que son alérgicos al agente de contraste de resonancia magnética gadolinio o que no pueden tolerar el examen de resonancia magnética (como tener un marcapasos cardíaco, tener metal en el cuerpo, etc.).
• A juicio del investigador, existen enfermedades sistémicas graves o mal controladas, como hipertensión mal controlada, constitución hemorrágica activa o infección activa. No hay necesidad de detectar enfermedades crónicas.
• La disfunción gastrointestinal clínicamente grave puede afectar la ingesta, el transporte o la absorción de medicamentos, como incapacidad para tomarlos por vía oral, náuseas o vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal extensa, diarrea recurrente no tratada, gastritis atrófica, enfermedades estomacales no tratadas que requieren administración a largo plazo. de inhibidores de la bomba de masa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.
• Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis.

• Cumplir con cualquiera de los siguientes resultados del examen cardíaco:

  1. El valor medio del intervalo QT (QTcF) corregido por la fórmula de Fridericia a partir de tres exámenes de electrocardiograma (ECG) en reposo es >470 mseg;
  2. el ECG en reposo indica anomalías morfológicas de la conducción o del ECG (como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado e intervalo PR > 250 mseg);
  3. La presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o cualquier medicamento concomitante que provoque una muerte súbita inexplicable o prolongue el intervalo QT. en familiares directos menores de 40 años;
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

• Reserva insuficiente de médula ósea o función de órganos, alcanzando cualquiera de los siguientes límites de laboratorio (sin tratamiento correctivo dentro de 1 semana antes del examen de laboratorio y muestreo de sangre):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 109 / L;
  2. Recuento de plaquetas <100 × 109 / L;
  3. Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
  4. Si no hay una metástasis hepática clara, la alanina aminotransferasa es >3 veces el límite superior normal (LSN); Si hay metástasis hepática, alanina aminotransferasa >5 × LSN;
  5. Si no hay metástasis hepática clara, aspartato aminotransferasa > 3 × ULN; Si hay metástasis hepática, aspartato aminotransferasa > 5 × ULN;
  6. Si no hay metástasis hepática clara, bilirrubina total > 1,5 × LSN； O presencia de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepática con bilirrubina total >3 × LSN;
  7. Creatinina > 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault); Solo cuando creatinina>1.5 × Solo es necesario confirmar la tasa de depuración de creatinina en ULN;
  8. Albúmina sérica (ALB) <28 g/L.
• Infecciones fúngicas, bacterianas y/o virales activas que requieren tratamiento sistémico.
• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el período de estudio.
• Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonía por radiación que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente activo o inactivo de aumolertinib, o a medicamentos con una estructura química similar o en la misma categoría que aumalertinib.
• Pacientes alérgicos o contraindicados a pemetrexed.
• Cualquier lesión ocular grave o no controlada (especialmente síndrome de ojo seco grave, conjuntivitis corneal seca, queratitis por exposición grave u otras enfermedades que puedan aumentar el daño epitelial) que, a juicio de un médico, pueda aumentar el riesgo de seguridad del sujeto; O anomalías oculares que requieren cirugía o se espera que requieran tratamiento quirúrgico durante el período de estudio.
• Sujetos que, a juicio del investigador, puedan tener un cumplimiento deficiente de los procedimientos y requisitos de la investigación, como tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales (incluidas epilepsia o demencia), o padecer actualmente trastornos mentales.
• El investigador determina que existen condiciones que ponen en peligro la seguridad del sujeto o interfieren con la evaluación del estudio, u otras condiciones que el investigador cree que no son adecuadas para la inscripción.