Kombinierte intrathekale Chemotherapie mit Aumolertinib für leptomeningeale Metastasen von EGFR-mutiertem NSCLC und prognostischer Wert dynamischer Änderungen in cfDNA-Profilen

Einschlusskriterien:

• Alter mindestens 18 Jahre alt.
• Die Eastern Cancer Organization Collaboration Group (ECOG) hatte einen körperlichen Fitness-Score von 0 bis 3 und hatte sich in den letzten 2 Wochen nicht verschlechtert, mit einer erwarteten Mindestüberlebenszeit von 12 Wochen.
• NSCLC bestätigt durch Histologie oder Zytologie, positive Zerebrospinalflüssigkeitszytologie und kombiniert mit Befunden der zentralen Nervensystemfunktion und Bildgebung des Gehirns, diagnostiziert als NSCLC mit meningealen Metastasen (einschließlich Patienten im fortgeschrittenen Stadium, die einen Rückfall hatten oder nach einer vorherigen chirurgischen Behandlung erstmals diagnostiziert wurden; GPA wird empfohlen für Einstufung und Typisierung bei der Diagnose meningealer Metastasen von Lungenkrebs).
• Tumorgewebeproben oder Blutproben wurden getestet und als EGFR-sensitive Mutationen bestätigt (einschließlich Exon 19-Deletion oder L858R, beide allein oder zusammen mit anderen Mutationen an der EGFR-Stelle). Die erste Wahl besteht darin, Tumorgewebe zur Untersuchung einzureichen; Wenn das Tumorgewebe nicht zugänglich ist oder das Subjekt nicht für eine Gewebebiopsie geeignet ist, kann eine Blutprobe zur Untersuchung eingesandt werden.
• Der Patient hat eine Ommaya-Kapsel implantiert;
• CT-Untersuchung klinischer Symptomareale (Wirbelsäule und/oder Gehirn) und/oder Kopf innerhalb der letzten 3 Monate zum Ausschluss von Kontraindikationen zur Liquoruntersuchung;
• Die Probanden erklärten sich bereit, zwei Proben von Liquor cerebrospinalis (vor der Behandlung und innerhalb einer Woche nach dem Fortschreiten der Krankheit) für genetische Tests bereitzustellen;

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen ergreifen und sollten drei Monate nach dem Screening und dem Absetzen der Studienbehandlung nicht stillen. „Vor Beginn der Verabreichung war der Schwangerschaftstest negativ oder eines der folgenden Kriterien war erfüllt, um nachzuweisen, dass kein Schwangerschaftsrisiko bestand:

  1. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe mindestens 12 Monate nach einem Alter von über 50 Jahren und Beendigung jeglicher exogener Hormonersatztherapie.
  2. Frauen unter 50 Jahren können ebenfalls als postmenopausal angesehen werden, wenn sie nach Beendigung der gesamten exogenen Hormontherapie 12 Monate oder länger an Amenorrhoe leiden und ihre Werte für luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) innerhalb der postmenopausalen Laborreferenzwerte liegen .
  3. sich einer irreversiblen Sterilisationsoperation unterzogen haben, einschließlich Hysterektomie, bilateraler Ovariektomie oder bilateraler Salpingektomie, mit Ausnahme einer bilateralen Tubenligatur.
• Männliche Probanden sollten drei Monate nach dem Screening und dem Absetzen der Studienbehandlung eine Barriere-Kontrazeption (d. h. Kondome) anwenden.
• Die Testperson nahm freiwillig teil und unterzeichnete schriftlich eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

  1. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfmedikaments hatte sich der Proband einer größeren Operation (wie Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen. Die Definition von größeren chirurgischen Eingriffen bezieht sich auf Operationen der Stufen 3 und 4, die in den am 1. November 2018 eingeführten „Managementmaßnahmen für die klinische Anwendung von Medizintechnik“ festgelegt sind;
  2. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments wurde ein starker CYP3A4-Inhibitor, Induktor oder CYP-Substrat (CYP2C8, CYP2D6 usw.) verwendet.
  3. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ.
• Zu Beginn der Studienbehandlung bestand eine Resttoxizität von mehr als CTCAE-Level 3, die durch die vorherige Behandlung nicht gelindert werden konnte.
• Es gibt Pleuraergüsse/Peritonealergüsse, die eine klinische Intervention erfordern (Patienten, die keine Drainage des Ergusses benötigen oder die nach der Drainage 2 Wochen oder länger stabil waren, können aufgenommen werden); Vorhandensein eines Perikardergusses (kleine Mengen an Perikarderguss, die 2 Wochen oder länger stabil sind, dürfen in die Gruppe aufgenommen werden). Wenn während der Drainage eine lokale Anwendung (z. B. Thoraxperfusion) von Antitumor-Medikamenten erfolgt und mindestens 5 Arzneimittel-Halbwertszeiten oder 21 Tage (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vor der Aufnahme eluiert werden müssen;
• Die Probanden sind nicht bereit, Liquorproben oder klinische Informationen bereitzustellen;
• Die Probanden haben Kontraindikationen für die Untersuchung der Liquor cerebrospinalis;
• Früher oder derzeit an primären bösartigen Tumoren des zentralen Nervensystems leiden;
• Leiden an Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (nicht beschränkt auf Multiple Sklerose, Neurosarkoidose, chronische Pilz-, Rickettsiose- oder bakterielle Meningitis);
• Personen, die gegen das MRT-Kontrastmittel Gadolinium allergisch sind oder eine MRT-Untersuchung nicht vertragen (z. B. Träger eines Herzschrittmachers, Metall im Körper usw.).
• Nach Einschätzung des Forschers gibt es keine schweren oder schlecht kontrollierten systemischen Erkrankungen, wie schlecht kontrollierte Hypertonie, aktive hämorrhagische Konstitution oder aktive Infektion. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Eine klinisch schwere gastrointestinale Dysfunktion kann die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen, wie z. B. Unfähigkeit zur oralen Einnahme, unkontrollierbare Übelkeit oder Erbrechen, ausgedehnte gastrointestinale Resektion in der Vorgeschichte, unbehandelter wiederkehrender Durchfall, atrophische Gastritis, unbehandelte Magenerkrankungen, die eine Langzeitanwendung erfordern von Massenpumpenhemmern, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und so weiter.
• Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose.

• Erfüllen Sie eines der folgenden kardiologischen Untersuchungsergebnisse:

  1. Der durch Fridericias Formel korrigierte Mittelwert des QT-Intervalls (QTcF) aus drei Elektrokardiogramm (EKG)-Untersuchungen in Ruhe ist > 470 ms;
  2. Ruhe-EKG weist auf Leitungs- oder EKG-morphologische Anomalien hin (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block 3. Grades, atrioventrikulärer Block 2. Grades und PR-Intervall > 250 ms);
  3. Das Vorhandensein von Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von Arrhythmie-Ereignissen erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, eine Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder Begleitmedikation, die einen unerwarteten plötzlichen Tod verursacht oder das QT-Intervall verlängert bei unmittelbaren Familienmitgliedern unter 40 Jahren;
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, Erreichen einer der folgenden Laborgrenzen (keine Korrekturbehandlung innerhalb von 1 Woche vor Laboruntersuchung und Blutentnahme):

  1. Absolute Neutrophilenzahl <1,5 × 109 / L；
  2. Thrombozytenzahl <100 × 109 / L；
  3. Hämoglobin < 90 g/L (< 9 g/dL);
  4. Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorliegen, ist die Alanin-Aminotransferase > 3-mal höher als die obere Normalgrenze (ULN); Bei Lebermetastasen Alanin-Aminotransferase > 5 × ULN；
  5. Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorliegen, Aspartataminotransferase > 3 × ULN； Wenn Lebermetastasen vorliegen, Aspartataminotransferase > 5 × ULN；
  6. Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorhanden sind, Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN； oder Vorliegen eines Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen mit Gesamtbilirubin > 3 × ULN；
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (berechnet nach der Formel von Cockcroft Gault); Nur wenn Kreatinin > 1,5 × Es ist nur erforderlich, die Kreatinin-Clearance-Rate bei ULN zu bestätigen;
  8. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L.
• Aktive Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektionen, die eine systemische Behandlung erfordern.
• Weibliche Probanden, die während des Studienzeitraums schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Haben Sie eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer Strahlenpneumonie, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Aumolertinib oder gegen Arzneimittel mit einer chemischen Struktur ähnlich oder in derselben Kategorie wie Aumolertinib.
• Patienten, die gegen Pemetrexed allergisch oder kontraindiziert sind.
• Alle schweren oder unkontrollierten Augenläsionen (insbesondere schweres Syndrom des trockenen Auges, trockene Hornhautkonjunktivitis, schwere Expositionskeratitis oder andere Krankheiten, die die Epithelschädigung verstärken können), die nach Einschätzung eines Arztes das Sicherheitsrisiko des Probanden erhöhen können; Oder Augenanomalien, die eine Operation erfordern oder voraussichtlich während des Studienzeitraums eine chirurgische Behandlung erfordern.
• Probanden, die nach Einschätzung des Ermittlers die Forschungsverfahren und -anforderungen möglicherweise schlecht einhalten, z. B. eine eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen (einschließlich Epilepsie oder Demenz) haben oder derzeit an psychischen Störungen leiden.
• Der Prüfarzt stellt fest, dass Bedingungen vorliegen, die die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Auswertung der Studie beeinträchtigen, oder andere Bedingungen, die nach Ansicht des Forschers nicht für eine Aufnahme geeignet sind.